Zervikale intraepitheliale Neoplasie

Synonyme: CIN, Cervikale Intraepitheliale Neoplasie, Dysplasie, Zervix-Carcinoma in situ, squamous intraepithelia lesion, SIL

Definition

Zervikale intraepitheliale Neoplasie

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Die zervikale intraepitheliale Neoplasie (engl: cervical intraepithelial neoplasia = CIN) (ICD-10: N87.9) ist die v.a. HPV-assoziierte Dysplasie des Plattenepithels der Cervix uteri und wird in drei Schweregrade unterteilt.


Ätiologie

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Wichtige Ursachen der zervikalen intraepithelialen Neoplasie sind [1,4]:
  • Infektion mit HPV (Humanes Papilloma Virus) - insbesondere High-Risk Typen 16, 18, 41, 45 (außerdem 26,31,33,34,35,39); die Übertragung erfolgt v.a. durch Geschlechtsverkehr
  • Eine genetische Prädisposition spielt dabei ebenfalls eine Rolle: Eliminierung der HP-Viren kann durch bestimmte HLA-Typen erschwert sein.

Risikofaktoren:

  • Früher Geschlechtsverkehr
  • Schlechte Genitalhygiene
  • Promiskuität
  • niedriger sozialer Status
  • zusätzliche Infektion mit anderen sexuell übertragbaren Krankheiten (Gonokokken)
  • HIV-Infektion (auch des Sexualpartners)
  • Rauchen

Chronische HPV Infektion mit den high-risk Typen 16 und 18 erhöht das CIN-Risiko um das 20-60 fache. Bei anderen HPV-Typen ist das Risiko immer noch 10fach höher als bei HPV-negativen Frauen.

Pathologie:

Das CIN entwickelt sich in der sog. Transformationszone der Zervix. Diese ist bei der geschlechtsreifen Frau an der Portio sichtbar (sog. Ektopie) und ständigen Umbauvorgängen unterworfen. Zu einem Teil überwuchert  und ersetzt das Plattenepithel der Portio das Zylinderepithel des Zervikalkanals (Transformation). Dieser Bereich scheint gegenüber HPV besonders anfällig zu sein.


Epidemiologie

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Zum CIN liegen folgende epidemiologischen Daten vor [1]:

  • CIN: Häufigkeitsgipfel 28 Lj.
  • Zervix Carcinoma in Situ (Cis): Häufigkeitsgipfel 35 Lj.
  • Prävalenz Deutschland (CIN III oder Cis): 300 000 Frauen/Jahr
  • Nachweis von HPV-DNA (Zahlen für Deutschland): CIN II 90%, CIN III 88,2 %, Cis 94,7 % [6].

Differentialdiagnosen

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Anamnese

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Folgende Informationen sind bei der zervikalen intraepithelialen Neoplasie von Bedeutung:
  • Zwischenblutungen? Dauer? Menge?
  • Schmerzen/Blutungen bei /nach Geschlechtsverkehr?
  • Sexualanamnese
  • Kinderwunsch?

Diagnostik

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Die Diagnostik der zervikalen intraepithelialen Neoplaise umfasst [1,2]:
  • vaginale Untersuchung (Spekulum)
  • Kolposkopie: Betupfen der Portiooberfläche mit 3%iger Essiglösung: für etwa 30 sec sind Leukoplakien (Keratosen), Erosionen oder Gefäßveränderungen sichtbar
  • Abstrichentnahme: HPV (Nachweis  durch PCR), Nativpräparat
  • Zytodiagnostik ("Pap-Abstrich"): von Portio UND Zervikalkanal (Bürstchen); Auswertung s.u.
  • evtl. Knipsbiopsie
  • Sonographie: größerer Tumor im Bereich der Portio/Zervix/Uterus?

Zytodiagnostik:

Fixierung (Fixationsspray oder 96%iger Äthylalkohol) und Papanicolaou-Färbung. Anschließenderfolgt die mikroskopische Beurteilung der Zellen. Daraus ergibt sich die Einteilung nach Papanicolaou (auch Münchner Nomenklatur) [1,2]:

  • PAP I: regelrechtes Zellbild (Superfizialzellen), dem Alter entsprechend, evtl. leichte dgenerative Veränderungen und bakterielle Zytolyse
  • PAP II: entzündliche Veränderungen, unreife, metaplastische Zellen, regenerative oder degenerative Veränderungen
  • PAP III: supektes Zellbild, unklarer Befund, schwere entzündl., atrophische oder iatrogene Veränderungen (Malignität nicht sicher auszuschließen)
  • PAP IIID: Dysplasie leichten bis mittleren Grades (Superfizialzellen betroffen) (CIN I-II)
  • PAP IVa: pathologische Zellen, schwere Dysplasie (Basal- und Parabasalzellen betroffen) (CIN II-III
  • PAP IVb: wie IVa und V.a. Carcinoma in situ (CINIII + Cis), invasives Karzinom nicht sicher auszuschließen
  • PAP V: maligne Zellen, hochgradiger V.a. invasives Karzinom

Die Dünnschichtzytologie könnte eine Verbesserung der Sensitivität erbringen, wird aber noch nicht von den Krankenkassen bezahlt [1].


Abhängig von der PAP-Stadium erfolgt eine histologische Sicherung:

  • PAP III: Differentialkolposkopie mit Knipsbiopsie
  • PAP IIID: alle 3 Monate Kontrolle, Konisation nach 3x pathologischem PAP
  • PAP IV: Konisation

histologische Einteilung:

  • CIN I: verstärkte basale Proliferation des Epithels, geringe Anzahl an Mitosen, Kernatypien in den Superfizialzellen (etwa PAP IIID)
  • CIN II: deutliche Verbreiterung der Basalschicht, vermehrte Mitosen, atypische Zell- und Kernformen, Kernatypien von Superfizial- und tieferen Zellen (etwa PAP IIID/IVa)
  • CIN III: Kernatypien in allen Schichten, Epithelschichten noch erkennbar (etwa PAP IVa)
  • CIN III + Cis: Epithel durchgehend atypisch verändert, keine Epithelschichtung mehr erkennbar, jedoch kein Durchbruch der Basalmembran (keine Metastasierung mgl!) (etwa PAP IVa/IVb)

Bethesda-Nomenklatur

  • ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance)
  • Low grade SIL (engl.: squamous intraepithelia lesion): CIN I / PAP IIID
  • high grade SIL: CIN II-III / PAP IVa

Klinik

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Folgende Symptome können bei der CIN vorkommen [1,2]:

  • klinisch meist unaufällig
  • Metrorrhragie
  • Blutung beim Geschlechtsverkehr (Kontaktblutung)

Therapie

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Die Therapie der zervikalen intraepithelialen Neoplasie  besteht aus [1,2,4]:

CIN I (Spontan-Remission 60%):

  • Kolposkopisch-zytologische Kontrolle alle 6 Monate (nur bei pos. HPV-Test): Schlingenkonisation/Vaporisation wenn keine Rückbildungstendenz zu erkennen ist, weiterhin positivem HPV-Test und Wunsch der Pat.
  • konseravtives Management bis 24 Monate

CIN II (ggf CIN III):

  • wie CIN I, das konservative Management sollte jedoch nicht länger als über 12 Monate erfolgen

ab CIN III und Carcinoma in situ (Operationsindikation):

  • Konisation (Schlinge, Messer, Laser, Nadel), anschließend kolposkopische Kontrolle, zytologischer und HPV-Abstrich alle 3 bis 6 Monate (Schlingenkonisation hat dabei weniger Komplikationen als die Messerkonisation [4])
  • ergibt die Histologie ein Zervixkarzinom → Therapie anpassen!
  • cave: bei jungen Frauen wird aufgrund der Ektopie der Kegel breit und relativ flach geschnitten, bei älteren Frauen liegt die Transformationszone eher in der Endozervix → der Kegel muss spitz und eher schmal sein! [2] Bei Frauen mit Kinderwunsch sollte keine Konisation mit Messer erfolgen! [4]
  • im Anschluss kann eine Zervixkürettage erfolgen. Dabei können auch höher liegende Veränderungen nachgewiesen werden.
  • Indikation zur Hysterektomie (möglichst über vaginalen Zugang): tief endozervikale Reste, CIN2/3 Rezidive, glanduläre Neoplasien nach Konisation [4]

Nachsorge[4]:

Nach operativer Therapie (stellt die Elimination von HPV dar) sollte ein HPV-Test nach 6 und 12 Monaten erfolgen erfolgen: ist er negativ, ist eine CIN-Persistenz bzw. ein CIN-Rezidiv mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen. Erfolgte die Konisation nicht oder nur fraglich im Gesunden ist eine sofortige Revision in der Regel nicht nötig, sondern vielmehr kolposkopisch-zytologische Kontrolle alle 6 Monate. Bei bestehender CIN ist dann eine Re-Konisation indiziert.

Vorgehen in der Schwangerschaft [4]:

CIN I: keine Konsequenzen

CIN II/III: kolposkopisch-zytologische Kontrollen alle 8 Wochen bis zur 35./36. SSW

bei Rückgang der Dysplasie oder Befundpersistenz: Empfehlung zur vaginalen Geburt (Regression der CIN sehr wahrscheinlich)

Cis/Zervixkarzinom: Indikation zur primären Sectio


Komplikationen

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Folgende Komplikationen können beim CIN auftreten:

  • Übergang in ein invasives Zervixkarzinom (= überschreiten der Basalmembran) (>12 %)[2,4]
  • nach Operation: Nachblutung (10%), aszendierende Infektionen (1%), Parametritis, Zervixinsuffizienz (Frühgeburtlichkeit, Abortrisiko ↑), Zervixstenose [1,4]

Zusatzhinweise

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Zum CIN liegen folgende Zusatzhinweise vor:

Prävention:

1. jährliche gynäkologische Untersuchung mit Abstrich und Zytologie; cave: 5-20% der Abstriche zur Früherkennung sind falsch negativ [3]; bei immunsupprimierten Frauen sollte die Untersuchung alle 6 Monate erfolgen [9]

2. Impfung [4,8]

  • Cervarix® (HPV-Typen 16 und 18) oder Gardasil® (HPV-Typen 6,11,16,18)
  • Empfehlung der STIKO: alle Mädchen zwischen dem 12-17 Lj., wobei die Impfung nicht zwingend vor dem ersten Geschlechtsverkehr erfolgen muss. Eine vorherige Testung auf HPV ist nicht nötig.
  • Es ist eine dreimalige Impfung (0, 1 und 6 Monate) nötig, die von den Krankenkassen gezahlt wird.
  • Die Impfung hat keinen Einfluss auf bestehende Infektionen mit HPV [5].

3. Kondome stellen keinen absoluten Schutz vor einer Infektion mit HPV dar [7], senken jedoch die Prävalenz von HPV-Infektion und CIN [4,10].

4. evtl. HPV-Screening (ab dem 30. Lj. alle 3-5 Jahre), wird jedoch nicht von den Krankenkassen übernommen

5. Aufklärung

Allgemein:

  • 80% aller Frauen sind im Laufe ihres Lebens vom Papilloma-Virus infziert. Die spontane Rückbildungsrate liegt bei etwa 90%. [2] Meist wird das Virus im Laufe eines Jahres eliminiert. [4]

Hilfe/Informationen für Patienten:


Literaturquellen

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  1. P. Haag, N. Hanhart, M.Müller und Mitarbeiter 2010/11 - Gynäkologie und Urologie - Medizinische Verlags- und Informationsdienste, Breisach, S.57-60
  2. (2007) Stauber, Wyerstahl - Duale Reihe Gynäkologie - Thieme, S. 232-239 S. 242-244
  3. (2007) Kirschbaum, Münstedt - Checkliste Gynäkologie - Thieme, S. 40
  4. AWMF – Leitlinie (2008) Prävention, Diagnostik und Therapie der HPV Infektion und präinvasiver Läsionen des weiblichen Genitale
  5. FUTURE II STUDY GROUP. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007 May 10; 356 (19): 1915-27.
  6. Klug SJ, Hukelmann M, Hollwitz B, Duzenli N, Schopp B, Petry KU, Iftner T. Prevalence of human papillomavirus types in women
    screened by cytology in Germany. J Med Virol 2007; 79: 616-625.
  7. Manhart LE, Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-analysis. Sex
    Transm Dis 2002; 29: 725-735.
  8. STIKO. Robert Koch-Institut: Epidemiologisches Bulletin Nr 12/23 2007
  9. Petry KU, Scheffel D, Bode U, Gabrysiak T, Kochel H, Kupsch E, Glaubitz M, Niesert S, Kuhnle H, Schedel I. Cellular immunodeficiency
    enhances the progression of human papillomavirus-associated cervical lesions. Int J Cancer 1994; 57: 836-840.
  10. Hogewoning CJ, Bleeker MC, van den Brule AJ, Voorhorst FJ, Snijders PJ, Berkhof J, Westenend PJ, Meijer CJ. Condom use promotes
    regression of cervical intraepithelial neoplasia and clearance of human papillomavirus: a randomized clinical trial. Int J Cancer 2003; 107:
    811-816.

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