Störungen des Harnstoffzyklus

Definition

Störungen des Harnstoffzyklus

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  • angeborene, mit einer Ausnahme autosomal-rezessiv vererbte Befekte der am Harnstoffzyklus beteiligten Enzyme, die häufig bereits in der Neugeborenenperiode lebensbedrohliche Symptome verursachen und typischerweise mit einer Hyperammonämie einhergehen

Ätiologie

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Defekte:

  • Carbamoylphosphatsynthetase (CPS)
  • Ornithincarbamoyltransferase (OCT)
  • Argininsukzinatsynthetase (AS): Citrullinämie
  • Argininosukzinatlyase (AL): Argininobernsteinsäurekrankheit
  • Arginase: Argininämie
  • N-Azetylglutamat-Synthetase (NAGS)

Vererbung:

  • die Defekte der CPS, AS, AL, Arginase und NAGS werden autosomal-rezessiv vererbt
  • der Defekt der OCT wird X-chromosomal-rezessiv vererbt

Pathogenese:

  • der Harnstoffzyklus dient der Elimination überschüssigen Stickstoffs, indem Ammoniak zu ungiftigen Harnstoff metabolisiert wird
  • liegt einer der o.g. Enzymdefekte vor, kommt es zur Hyperammonämie und zur Akkumulation der Aminosäuren vor dem Block, während die Aminosäuren hinter dem Block in verminderter Konzentration nachweisbar sind
  • darüber hinaus kommt es regelmäßig zu einer erhöhten Glutaminkonzentration im Plasma
  • der erhöhte Glutamingehalt in Astrozyten führt über osmotische Effekte zu Astrozytenschwellung und Hirnödem
  • bei Akkumulation von Carbamoylphosphat wirt Orotsäure gebildet, di als wichtiger diagnostischer Marker verwendet werden kann (erhöht bei allen Harnstoffzyklusstörungen außer bei CPS- und NAGS-Mangel!)

Epidemiologie

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  • Häufigkeit von etwa 1 : 30.000

Differentialdiagnosen

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Anamnese

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  • Inspektion
  • Urin- und Plasmadiagnostik
  • Alter des Patienten?
  • klinsches Bild?

Diagnostik

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  • Hyperammonsäure (1.-5. Tag > 150 μmol/l, 1. Monat > 100 μmol/l, danach > 50 μmol/l)
  • Aminosäuren (Plasma, Urin): Glutamin erhöht, spezifisches Muster dür jeweiligen Enzymdefekt
  • organische Säuren (Urin) Orotsäure erhöht, spezifische Metabolite
  • Enzymaktivität (Lebergewebe)
  • Mutationsanalyse

Klinik

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Neugeborene:

  • ab 2. Lebenstag Enzephalopathie mit Trinkschwäche
  • Erbrechen
  • Somnolenz
  • Irrizabilität
  • Tachypnoe
  • Krampfanfälle
  • Koma (oft Fehldiagnose Sepsis)

Säuglinge/Kleinkinder:

  • bei erhöhter Proteinzufuhr oder Katabolie (z.B. Infekt, OP): Nahrungsverweigerung, Erbrechen
  • Entwicklungsverzögerung
  • Ataxie

Jugendliche:

  • bei hoher Proteinzufuhr oder Katabolie:
  • akute Enzephalopathie
  • chronische neurologische oder psychiatrische Symptome
  • bei ausbleibender Therapie -> Koma, Hirnödem
  • im Intervall meist keine Symptome
  • häufig mentale Retardierung
  • bei Arginasedefekt: spastische Diplegie (Differentialdiagnose zur infantilen Zerebralparese)

Therapie

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  • Notfalltherapie: bei NH3 > 200 μmol/l

Prinzip:

  • Proteinzufuhr stoppen, hochdosierte Glukoseinfusion (6-8 mg/kg/min) mit Insulin
  • medikamentöse Entgiftung des Ammoniaks mit Natriumbenzoat (eliminiert Glycin), Phenylbutyrat (bindet Glutin)
  • Substitution von L-Arginin (nicht bei Arginasemangel)
  • L-Carnitin (Substitution und Ausscheidung pathologischer Acetylcarnitine)
  • forcierte Diurese, ggf. Hämodialyse (falls NH3 > 400 μmol/l)

Dauertherapie: Ziel -> Anabolie aufrechterhalten

  • eiweißarme Diät, Substitution essenzieller Aminosäuren, L-Arginin, L-Citrullin
  • Natriumbezoat und/oder Phenylbutyrat
  • Kontrollparameter: NH3 < 150 μmol/l, Arginin (Plasma) 80-200 μmol/l, Glutamin < 800 μmol/l

Komplikationen

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  • hohe Neurotoxizität von Ammoniak --> bei hyperammonämischen Koma schwere irreversible Gehirnschäden, bei rechtzeitiger Therapie (z.B. Geschwister) bessere Prognose

Zusatzhinweise

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Literaturquellen

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  1. B. Karges, N. Wagner - Pädiatrie in 5 Tagen - Springer Verlag
  2. A.C. Muntau - Intensivkurs Pädiatrie - Urban u. Fischer

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