Schwerer kombinierter Immundefekt

Synonyme: SCID

Definition

Schwerer kombinierter Immundefekt

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Kombinierte Störung der T- und B-Zell-Immunantwort, die zu einer inadäquaten Reaktion des Organismus bei Einwirkung immunogener Reize führt.


Ätiologie

Schwerer kombinierter Immundefekt

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  • SCID = severe combined immune deficiency = schwere kombinierte Immunschwäche
  • Einteilung nach Präsenz (+) oder Fehlen (-) von T-/B- und NK-Zellen

Ätiologie und Pathophysiologie:

1.) T+B+SCID

  • ZAP 70-Mangel: autosomal-rezessiver Erbgang mit Mutation im Gen für die Tyrosinkinase ZAP 70
  • Bare lymphocyte syndrome Type 2: autosomal-rezessiver Erbgang
  • IL-2-Mangel

2.) T-B+NK+SCID

  • IL7Rα-Mangel: defekte Expression der α-Kette des IL 7-Rezeptors
  • CD 3 γ-Mangel: fehlerhafte T-Zellrezeptorexpression durch Mangel der CD3γ-Kette

3.) T-B+NK-SCID

  • x-linkes SCID: 30-40% aller SCID, x-chromosomaler Erbgang mit Mutation im Gen für die gemeinsame γ-Kette des IL 2-Rezeptors
  • JAK-3-Mangel: 10-20% aller SCID, Mutation in beiden Allelen für die zytoplasmatische Tyrosinkinase JAK3
  • PNP-Mangel: autosomal-rezessiver Erbgang, Mangel an ubiquitärer Purinnukleosidphosphorylase → Anhäufung toxischer Stoffwechselprodukte

4.) T-B-NK+SCID

  • RAG1-/RAG2-Mangel: 10-20% aller SCID, Mutation im Gen der Rekombinasen RAG 1 + 2 → fehlender Rekombination des T- und B-Zellrezeptors (viel zu wenig verschiedene Immunglobuline werden gebildet)
  • Artemis-Defekte = defektes RNA-Reparaturprotein:
    1. Apachen/Navajo-SCID=SCIDA: bei 1/2.000 Lebengeborenen von 2 Indianerstämmen Nordamerikas; autosomal-rezessiver Erbgang
    2. RS-SCID: radiosensitiver SCID

5.) T-B-NK-SCID

  • Adenosin-Desaminase-Mangel: 15% aller SCID, autosomal-rezessiver Erbgang mit Mutation im Gen für das ubiquitäre Enzym ADA → Anhäufung toxischer Stoffwechselprodukte
  • Retikuläre Dysgenesie: autosomal-rezessiver Erbgang

Epidemiologie

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  • einzelne Erkrankungen sind selten
  • genaue epidemiologische Angaben liegen nicht vor
  • Gesamtprävalenz aller SCID: 1/50.000-100.000 Neugeborene
  • Manifestationsalter von B-Zelldefekten: 5.-7. Lebensmonat nach Abbau der mütterlichen Antikörper (Verlust des "Nestschutzes")
  • Manifestationsalter von T-Zelldefekten: in den ersten 6 Lebensmonaten

Differentialdiagnosen

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Anamnese

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  • gehäufte bakterielle/virale Infekte?
  • schwerer Verlauf auch einfacher Infekte?
  • Hauterscheinungen?
  • Durchfälle?
  • bekannte chronische Vorerkrankungen?
  • medikamentöse Immunsuppression?
  • Familienanamnese

Diagnostik

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  • internistische Untersuchung: kardiopulmonale Untersuchung, Lymphknotenpalpation
  • Labor:

    • Differentialblutbild
    • Blutausstrich
    • Virusserologie
    • Auto-Ak-Suche
    • Direkte Erregerdiagnostik aus Sputum, Stuhl, Urin, Rachenabstrich  → Serologie wegen Immundefekt trotz Infektion oft negativ!
    • Knochenmarkpunktion
    • immunologisches Screening:

      • B-Zellsystem: Elektrophorese, Immunglobuline und IgG-Subklassen, Impfantikörper: Diphtherie, Tetanus, Masern, Polio, Pneumokokken, Hämophilus
      • T-Zellsystem: CD4, CD8, aktivierte T-Zellen, doppelt negative T- und NK-Zellen, Mitogenstimulation
      • Phagozyten: O2-Radikalbildung
      • Komplement: C3, CH50, AP50
    • molekulargenetische Untersuchung

Spezifische Befunde:

  • ZAP 70-Mangel: Lymphozytose, CD8-Zahl reduziert
  • Bare lymphocyte syndrome Type 2: MHC-II-Expression reduziert, normale Lymphozytenzahl, CD4-Zahl reduziert
  • IL-2-Mangel: Hypogammaglobulinämie bei normaler Lymphozytenzahl

Klinik

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B-Zelldefekt mit Antikörpermangel:

  • rezidivierende purulente Infektionen:
    • Mastoiditis
    • chronische Otorrhoe
    • Hirnabszess
  • chronische gastroinstestinale Infektionen (v.a. bakteriell):
  • Impfpolio!
  • Autoimmunerkrankungen:
  • vermehrtes Auftreten maligne Lymphome

T- und NK-Zelldefekte:

  • morbiliformes Exanthem durch mütterliche T-Zellen oder Blutprodukte
  • chronische, therapieresistente Diarrhoe
  • Thymus-/Lymphknotenhypoplasie
  • Hepatosplenomegalie
  • Infektionen mit intrazellulären Erregern:
    • Mykobakterien
    • Viren (EBV,CMV, VZW, Noro-/Rota-/Adenoviren)
    • Mykosen

NB:

  • neurologische Symptome bei PNP-Mangel möglich
  • Besonderheit bei SCIDA: Auftreten von M. Behcet

3 Formen des ADA-Mangels:

  • Early onset: 80%, während der ersten 3 Lebensmonate, Skelettfehlbildungen, Hepatitis, renale und neurologische Beteiligung, progrediente Schwerhörigkeit
  • Delayed onset: 15%, 1.-2. Lebensjahr
  • Late onset: 5%, 3.-15. Lebensjahr, persistierende Herpes-simplex-Infektionen, rezidivierende sinubronchiale Infektionen, autoimmune Anämie und Thrombopenie
  • Retikuläre Dysgenes autosomal-rezessiver Erbgang

Retikuläre Dysgenesie:


Therapie

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Kausale Therapie:

  • Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation
  • evtl. Gentherapie

Symptomatische Therapie:

  • Zytokinsubstitution bei IL-2-Mangel
  • Infektionsprophylaxe:
    • Hygienemaßnahmen
    • Pneumocystis-Pneumonieprophylaxe mit Cotrimoxazol
    • frühzeitige und intensive antimikrobielle Therapie
    • i.v.-Immunglobuline: 300-400 mg/kg KG
    • bei Transfusionsbedarf: nur leukozytendepletierte und bestrahlte EKs
    • nur Totimpfungen vornehmen!

Komplikationen

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  • schwere rezidivierende Infektionen
  • Sepsis
  • Tod durch Organversagen

Zusatzhinweise

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Literaturquellen

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1. Herold G (2006) - Innere Medizin - Gerd Herold und Mitarbeiter, Köln


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