Phäochromozytom

Synonyme: pheochromocytoma

Definition

Phäochromozytom

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Das Phäochromozytom ist ein Katecholamin-produzierender Tumor, der von den chromaffinen Zellen der Nebenniere ausgeht.

Ausserhalb der Nebennieren können extraadrenale Phäochromozytome (Paragangliome) entlang der sympathischen Ganglien entstehen.

Phäochromozytome können Adrenalin, Noradrenalin oder bei Malignität auch Dopamin sezernieren.


Ätiologie

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  • Phäochromozytome gehen von den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks aus
  • hereditäre Ursachen: MEN II, Neurofibromatose Typ 1, familiäres Paragangliom, von-Hippel-Lindau-Syndrom Typ 2
  • zu ca. 75% sporadisches Auftreten

Epidemiologie

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  • Das Phäochromozytom ist ein seltener Tumor (Inzidenz: ca. 0,8 auf 100.000 Lebensjahre [2]); die Prävalenz ist allerdings höher, da ca. 50% der Phäochromozytome autoptisch gefunden werden [3]
  • in 90% der Fälle benigne; die malignen Phäochromozytome unterscheiden sich histologisch und biochemisch nicht, sondern nur durch Absiedelung von Metastasen
  • zu 90% im Nebennierenmark lokalisiert (meistens einseitig), der Rest ist extraadrenal im abdominalen bzw. thorakalen Grenzstrang lokalisiert (bei Kindern liegen 1/3 aller Phäochromozytome extraadrenal)
  • Phäochromozytome machen weniger als 0,2% der Ursachen für eine Hypertonie aus [1]

Differentialdiagnosen

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Anamnese

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Beim Phäochromozytom sind folgende Informationen von Bedeutung:

  • Bluthochdruck? seit wann bekannt? wie behandelt? Änderungen?
  • Kopfschmerz? Schweißausbrüche?
  • Herzrasen? Herzklopfen?
  • Familienanamnese: MEN II, Neurofibromatose Typ 1, familiäres Paragangliom, von-Hippel-Lindau-Syndrom Typ 2 bekannt?
  • Gewichtsverlust?
  • Blässe?
  • Atemnot?
  • Schwäche
  • Panikattacken (besonders bei Adrenalin-produzierenden Phäochromozytomen)?
  • Schwindel beim Aufstehen?
  • Trinkmenge?

Diagnostik

Phäochromozytom

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Eine Diagnostik bezüglich eines Phäochromozytoms ist aufgrund der Seltenheit nur selkten positiv; in einer Studie bei 1 von 300 Patienten. [9]

Diagnostisch wird bei V.a. Phäochromozytom durchgeführt:

  • Bestimmung der Katecholamine oder der Katecholaminmetabolite im angesäuerten 24h-Urin (MAO-Hemmer, Reserpin, Clonidin, α-Methyl-Dopa, Levodopa, Reserpin mindestens einige Tage, besser 2 Wochen vorher absetzen; ebenso Alkoholabstinenz; eine antihypertensive Therapie sollte weitergeführt werden); z.B. in der Mayo Clinic mit einer Sensitivität von 98% und einer Spezifität von 98% durchgeführt [10]. Als positiver Test wird eine zweifache Erhöhung über den oberen Grenzwert betrachtet.
  • bei hohem Verdacht zusätzlich: Bestimmung der Metanephrine und Normetanephrine (Katecholaminmetabolite) im Blut (Blutentnahme erst nach ca. 30 Min. ruhigem Liegen, wenn möglich, mehrere Tage, am besten 2 Wochen vor Labordiagnostik interagierende Medikamente wie Alpha-Blocker, Sympathomimetika, Clonidin etc. absetzen, ebenso Alkoholabstinenz. Eine antihypertensive Medikation sollte jedoch weitergeführt werden.). Ein negativer Test schliesst ein Phäochromozytom fast immer aus; ausser bei streng Dopamin-sezernierenden Phäochromozytomen und manchmal in sehr frühen präklinischen Stadien [11].
  • Bei Tumorverdacht, aber nur mäßig erhöhten Plasma- und Urinwerten: Clonidin-Hemmtest  Verabreichung von 0,3 mg Clonidin p.o.; Bestimmung der Katecholamine vorher und 3h nachher [12]. Normalerweise: Noradrenalin und Adrenalin ↓, 50% Reduktion des Noradrenalins; beim Vorliegen eines Phäochromozytoms sinken diese Werte nicht durch die autonome Katecholaminproduktion [12]. Beim Clonidin-Hemmtest sollten die Patienten keine Diuretika, Betablocker und MAO-Hemmer nehmen; Alphablocker sind erlaubt [12]. Nicht bei Hypovolämie durchführen.

nach der Katecholaminbestimmung sollte bei positivem Ergebnis die Tumorlokalisation erfolgen:

  • dies sollte zunächst mit CT oder MRT erfolgen, die ähnlich sensitiv (98-100%), aber aufgrund anderer Inzidentalome weniger spezifisch sind (ca. 70%).
  • wenn das CT oder MRT negativ ist trotz positiven Laborergebnises, sollte bei weiter bestehendem Verdacht eine MIBG-Szintigraphie durchgeführt werden. Eine MIBG-Szintigrahie ist laut [13] allgemein überflüssig beim sporadischen Phäochromozytom, das durch CT oder MRT bestätigt wurde. Sie sollte jedoch bei Tumorgrössen > 10cm (erhöhte Malignitätsgefahr) und Paragangliomen durchgeführt werden. [14]
  • andere bildgebende Verfahren: eine 111-In-Pentetreotid-Szintigraphie (Octreoscan) kann manchmal Tumoren in ungewöhnlicher Lokalisation (z.B. im Herz) erfassen, wenn andere Techniken versagt haben [15]. Ein FDG-PET kann ebenfalls sinnvoll zur Metastasensuche sein. 
  • eine Feinnadelbiopsie sollte vermieden werden: in einer Studie an 20 Patienten entwickelten 14 davon anschliessend Komplikationen wie erschwerte Operationsbedingungen, schwere Hypertonie, Hämatome etc. [16]

zudem kann bei Verdacht auf eine hereditäre Ursache (s. Ätiologie) eine genetische Abklärung erfolgen.


Klinik

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Klassische Triade, die in Kombination allerdings nur bei einer Minderheit der Patienten vorkommt: [4]

  • episodische Kopfschmerzen: bei 90% der symptomatischen Patienten; kann leicht bis schwer sein [5]
  • starkes Schwitzen; generalisiert bei 60-70% der symptomatischen Patienten
  • Tachykardie

Phäochromozytome können auch asymptomatisch sein und kommen im Rahmen einer Abklärung eines adrenalen Inzidentaloms zum Vorschein: in einer Studie z.B. bei 20 von 41 Inzidentalomen. [6]

zudem kann an Symptomatik vorkommen:

  • paroxysmale Blutdruckkrisen (ca. 50%) oder persistierende Hypertonie; allerdings in 5-15% normaler RR [5]
  • Gewichtsverlust
  • Blässe
  • Palpitationen
  • Dyspnoe
  • Schwäche
  • Panikattacken (besonders bei Adrenalin-produzierenden Phäochromozytomen)
  • Orthostatische Hypotension
  • Papillenödem
  • Polyurie, Polydipsie
  • Hyperglykämie

bei familiärem Phäochromozytom im Rahmen eines MEN-2: [7]

  • ca. 50% der Patienten sind symptomatisch
  • ca. 1/3 hat eine Hypertonie

Therapie

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Nach der Diagnosestellung sollten alle Patienten mit Phäochromozytom nach entsprechender Vorbereitung operiert werden.

1. Vor der Operation sollte beachtet werden:

  • präoperative alpha-Blockade über ca. 10 Tage erforderlich, länger bei frischem Myokardinfarkt, katecholaminbedingter Kardiomyopathie und katecholamininduzierter Vaskulitis. Ziel-RR: 120/80; mindestens 90 mmHg systolisch. Dosierung: Phenoxybenzamin p.o. initial 10mg/d auf 3-4 Gaben verteilt und Steigerung bis Normotonie erreicht, max. Dosis: 200mg/d
  • ab dem 2.-3. Tag nach Alphablockade sollten die Patienten, wenn keine KI vorliegen, eine NaCl-reiche Kost (>5g/Tag) zu sich nehmen, um der Volumenminderung und der Orthostase entgegenzuwirken
  • Betablocker: nach Initiierung der Alphablockade können 2-3 Tage vor OP eine Beta-Blocker zusätzlich verabreicht werden, um Tachyarrhythmien zu kontrollieren/vermeiden: z.B. Propranolol 10mg 1-1-1-1 (Cave bei Herzinsuffizienz und Asthma)

2. Operation:

  • bei Tumorgrössen < 8cm Adrenalektomie meist laparoskopisch möglich
  • bei Paragangliomen und grossen Tumoren meist anteriorer Mittellinienzugang
  • bei seltenen Lokalisationen (Nacken, Hirn, Herz etc.) angepasste OP-Techniken
  • Prognose: ein einer Studie betrug die operative Mortalität 2,4%, die Morbidität 24% [17]
  • cave: hypertensive Krisen möglich!

3. bei Metastasen:

  • Operative Resektion, wenn möglich
  • Wirbelsäulenmetastasen können mittels Radiotherapie oder Kryoablation behandelt werden
  • Kombinationschemotherapie: mit Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin [18]

Komplikationen

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  • Metastasen können bis zu 20 Jahre nach Resektion auftreten, daher sind lange Follow-ups notwendig [8]
  • Hypertensive Krise

Zusatzhinweise

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auch gutartige Phäochromozytome können erneut auftreten, teils nach langer Zeit; in einer Studie bei 16% von 176 Patienten. [19]


Literaturquellen

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  1. Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G, Walther MM, Goldstein DS (2001): Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med. 134(4):315.
  2. Beard CM, Sheps SG, Kurland LT, Carney JA, Lie JT (1983): Occurrence of pheochromocytoma in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clin Proc. 58(12):802.
  3. Sutton MG, Sheps SG, Lie JT (1981): Prevalence of clinically unsuspected pheochromocytoma. Review of a 50-year autopsy series. Mayo Clin Proc. 56(6):354.
  4. Kudva, YC, Young, WF Jr, Thompson, GB, et al. Adrenal incidentaloma: An important component of the clinical presentation spectrum of benign sporadic adrenal pheochromocytoma (1999): The Endocrinologist; 9:77
  5. Manger WM, Gifford RW (2002): Pheochromocytoma. J Clin Hypertens (Greenwich). 4(1):62.
  6. Baguet JP, Hammer L, Mazzuco TL, Chabre O, Mallion JM, Sturm N, Chaffanjon P (2004): Circumstances of discovery of phaeochromocytoma: a retrospective study of 41 consecutive patients. Eur J Endocrinol. 150(5):681.
  7. Pomares FJ, Cañas R, Rodriguez JM, Hernandez AM, Parrilla P, Tebar FJ (1998): Differences between sporadic and multiple endocrine neoplasia type 2A phaeochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf). 48(2):195.
  8. Goldstein RE, O'Neill JA Jr, Holcomb GW 3rd, Morgan WM 3rd, Neblett WW 3rd, Oates JA, Brown N, Nadeau J, Smith B, Page DL, Abumrad NN, Scott HW Jr (1999): Clinical experience over 48 years with pheochromocytoma. Ann Surg. 229(6):755.
  9. Fogarty, J, Engel, C, Russo, J, et al. (1994): Hypertension and pheochromocytoma testing: The association with anxiety disorders. Arch Fam Med 3:55.
  10. Sawka AM, Jaeschke R, Singh RJ, Young WF Jr (2003): A comparison of biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines. J Clin Endocrinol Metab. 88(2):553.
  11. Sawka AM, Jaeschke R, Singh RJ, Young WF Jr (2003): A comparison of biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines. J Clin Endocrinol Metab. 88(2):553.
  12. Sjoberg RJ, Simcic KJ, Kidd GS (1992): The clonidine suppression test for pheochromocytoma. A review of its utility and pitfalls. Arch Intern Med. 152(6):1193.
  13. Taïeb D, Sebag F, Hubbard JG, Mundler O, Henry JF, Conte-Devolx B (2004): Does iodine-131 meta-iodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy have an impact on the management of sporadic and familial phaeochromocytoma? Clin Endocrinol (Oxf). 61(1):102
  14. Whalen RK, Althausen AF, Daniels GH (1992): Extra-adrenal pheochromocytoma. J Urol. 147(1):1.
  15.  Lin JC, Palafox BA, Jackson HA, Cohen AJ, Gazzaniga AB (1999): Cardiac pheochromocytoma: resection after diagnosis by 111-indium octreotide scan. Ann Thorac Surg. 67(2):555.
  16. Vanderveen KA, Thompson SM, Callstrom MR, Young WF Jr, Grant CS, Farley DR, Richards ML, Thompson GB (2009): Biopsy of pheochromocytomas and paragangliomas: potential for disaster. Surgery. 146(6):1158.
  17. Plouin PF, Duclos JM, Soppelsa F, Boublil G, Chatellier G (2001): Factors associated with perioperative morbidity and mortality in patients with pheochromocytoma: analysis of 165 operations at a single center. J Clin Endocrinol Metab. 86(4):1480.
  18. Huang H, Abraham J, Hung E, Averbuch S, Merino M, Steinberg SM, Pacak K, Fojo T (2008): Treatment of malignant pheochromocytoma/paraganglioma with cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine: recommendation from a 22-year follow-up of 18 patients. Cancer. 113(8):2020
  19. Amar L, Servais A, Gimenez-Roqueplo AP, Zinzindohoue F, Chatellier G, Plouin PF (2005): Year of diagnosis, features at presentation, and risk of recurrence in patients with pheochromocytoma or secreting paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. 90(4):2110.

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