Noduläres Melanom

Definition

Noduläres Melanom

Das noduläre Melanom ist der aggressivste aller malignen Melanome und wächst hauptsächlich in vertikale Ausdehnung.

Das maligne Melanom allgemein ist ein maligner Tumor, der von den Melanozyten ausgeht und früh metastasiert.

Es wird grundsätzlich in folgende Unterformen eingeteilt:

• Noduläres malignes Melanom
• Superfiziell spreitendes malignes Melanom
• Lentigo-maligna-Melanom
• Akrolentiginöses Melanom
• amelanotisches malignes Melanom
• Schleimhautmelanom

Meist manifestiert sich das maligne Melanom an der Haut, selten auch am Auge (Konjunktiva und Uvea), an Hirnhäuten oder Schleimhäuten.

Ätiologie

Noduläres Melanom

Hauptursache des malignen Melanoms allgemein sind: [1]

• Sonnenlichtexposition (ultraviolettes Licht)
• Syndrom der dysplastischen Nävi

Risikofaktoren: [2]

• Nordeuropäischer Hauttyp
• Alter
• Familiäre Häufung
• >5 Dysplastische Nävi
• >50 typische Nävi
• Xeroderma pigmentosum
• Anzahl der Sonnenbrände in der Kindheit und Jugend [17]
• kontrovers diskutiert: toxische, medikamentöse und endokrine Einflüsse (z.B. Schwangerschaft) [5]

Einteilung in mehrere Melanomsubtypen: [2]

1. amelanotisches malignes Melanom: weißliche bis rötliche Läsionen
2. Lentigo-maligna-Melanom: Melanoma in situ (knotige Veränderung, (9-13%)
3. superfiziell spreitendes Melanom: oberflächliche Ausbreitungsform (45-60%) 
4. noduläres Melanom: vertikales Wachstum mit hoher Metastasierung (25-35%)
5. akrolentiginöses Melanom: palmarplantar-mukös (6%)
6. Schleimhautmelanom: häufig knotig aber auch superfiziell spreitend mit sehr schlechter Prognose

Epidemiologie

Noduläres Melanom

Epidemiologische Daten zum malignen Melanom allgemein: [2]

• Altersgipfel: 60 Jahre
• Inzidenz: 10-12/100.000 Einwohner/Jahr in Mitteleuropa [5]
  
• Australien Inzidenz: 50-60/100.000/Jahr [5]
• selten bei Personen mit starker Pigmentierung (Schwarze), dann meist auf Schleimhäuten oder palmoplantar [5]
• Verhältnis: Männer > Frauen (1,2 : 1) [3]
• Menschen mit heller Hautfarbe haben ein erhöhtes Risiko
• Länder mit hoher UV-Einstrahlung (z.B. Australien) weisen eine höhere Erkrankungsrate auf
• Es liegt eine steigende Tendenz bezüglich der Inzidenzzahlen
• 5-10% bei erblich vorbelasteten Familien [5]
• 10-20% der malignen Melanome werden in atypischen Nävi diagnostiziert [16]

Differentialdiagnosen

Noduläres Melanom

• Glomustumor
• Kongenitaler melanozytärer Naevus
• Melanosis naeviformis
• Seborrhoische Keratose
• Basaliom
• Epidermale melanozytäre Nävi
• Plattenepithelkarzinom der Lippe
• Basaliom der Lippe
• Plattenepithelkarzinom der Nase
• Plattenepithelkarzinom des Ohrs
• Pigmentnaevus
• Gesichtshautkarzinom

Anamnese

Noduläres Melanom

Bei dem nodulären Melanom sind folgende Informationen von Bedeutung:

• Sonnenexposition? Sonnenbrände? In der Kindheit und jetzt?
• seit wann ist die Veränderung aufgetreten/aufgefallen?
• was dagegen gemacht?
• Juckreiz?
• Blutungen?
• Veränderung von Größe, Farbe?
• Familiäre Häufung?
• Hautkrebs in der Familie?
• Hauterkrankungen bekannt?
• Andere Erkrankungen?
• Medikamenteneinnahme?
• Rückenschmerzen?
• Kopfschmerzen? Übelkeit?

Diagnostik

Noduläres Melanom

Nach den Leitlinien der British Association of Dermatologists von 2010 sollte ein Hausarzt einen Patienten zu einem Dermatologen zur weiteren Abklärung überweisen, wenn eines der folgenden Merkmale vorhanden ist: [20]

• Ein neu aufgetretener Nävus nach Einsetzen der Pubertät, der sich in Form, Farbe oder Größe verändert
• Ein bereits bekannter Nävus, der sich in Form, Farbe oder Größe verändert
• Jeder Nävus, der 3 oder mehr Farben aufweist oder nicht mehr symmetrisch ist
• Jeder Nävus, der juckt oder blutet
• Jede neu aufgetretene und persistierende Hautveränderung, besonders wenn sie wächst, pigmentiert oder vaskularisiert ist und wenn die Diagnose unklar ist
• Neu aufgetretene pigmentierte Linie in einem Nagel, besonders wenn mit einer Beschädigung des Nagels verbunden
• Läsionen, die unter einem Nagel wachsen

Die Diagnostik eines malignen Melanoms umfasst nach AWMF-Leitlinien grundsätzlich die Punkte 1-8: [5]

1. Inspektion: (+ Dermatoskopie)

• pigmentierter Nävus
• ungleichmäßige manchmal unscharfen Ränder 
• ungleichmäßige Färbung
• Erhabenheiten sind ein Zeichen für den Durchbruch der Basalmembran und somit Alarmzeichen

ABCDE-Regel

• Asymmetrie
• Begrenzung unregelmäßig
• Colour
• Durchmesser >5 mm
• Erhabenheit >1 mm

• “ugly duckling” sign: (hässliches Entlein-Zeichen): bei Personen mit multiplen Nävi sollte Verdacht erhoben werden, wenn sich ein einzelner Nävus von den anderen unterscheidet, auch wenn die ABCDE-Regel nicht zutrifft [19]

2. Klinische Untersuchung

• der ableitenden Lymphwege
• gesamte Haut inkl. Schleimhäute

3. Lymphknotensonographie

• bei Melanomen mit einer Dicke von > 1mm

4. Biopsie und Histologie

• zur Diagnosesicherung
• Methode: Stanzbiopsie oder Exzisionsbiopsie
• Angabe des Melanomtyps, der Tumordicke nach Breslow, dem Invasionslevel nach Clark und zur Ulzeration des Tumors
• Bestimmung der Eindringtiefe:
  1. Tumordicke nach Breslow: in mm zwischen Stratum granulosum und den tiefsten Melanomzellen
  2. Invasionslevel nach Clark (Clark-Level I-V): I = In-situ-Melanom, II = obere papilläre Dermis, III = gesamte papilläre Dermis, IV = retikuläre Dermis, V = Subkutis

5. Biopsie des Sentinel-Lymphknotens

• Routinestaging zur Prognoseeinschätzung bei Melanomen mit einer Dicke von ≥ 1mm (notwendig für die Stadien-Einordnung)
• bei Lokalisation im Gesicht alternativ auch selektive Neck dissection und/oder Parotidektomie

6. Labor [5]

• bei Melanomen mit einer Dicke von ≥ 1mm
• BSG, Blutbild, LDH, alkalische Phosphatase, und Protein S100)

7. Röntgen-Thorax

• in 2 Ebenen
• zum Ausschluss pulmonaler Metastasen

8. Sonographie Abdomen

• inkl. Becken und Retroperitonealraum

im Einzelfall können hinzukommen:

• Hochauflösender Ultraschall zur Dickenabschätzung
• CT, MRT oder PET-Diagnostik als Alternative oder Zusatz zu den obengenannten Staginguntersuchungen

Klinik

Noduläres Melanom

Klinik des malignen Melanoms: [5]

• superfiziell spreitendes Melanom: zunächst Fleck, dann invasiv flach erhaben, mit verschiedenen Farben, hellen Regressionszonen, sekundär knotigen Anteilen
• noduläres malignes Melanom: primär knotig, exophytisch wachsend, v.a. schwarz-braun, häufig erosiv-blutig
• Lentigo-maligna-Melanom: meist nach Jahren aus Lentigo maligna, fast immer im Gesichtsbereich älterer Patienten
• Akrolentiginöses Melanom: palmoplantar oder im Nagelbereich; meist unscharf begrenzte, unregelmäßige Pigmentierungen; knotige Anteile signalisieren meist invasives Wachstum

bei Metastasen können hinzukommen:

• Knochen: Rückenbeschwerden, -schmerzen, Wirbelkörpereinbrüche, Knochenschmerzen
• Hirn: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, neurologische Ausfälle

Therapie

Noduläres Melanom

Therapeutische Möglichkeiten des malignen Melanoms allgemein und somit auch des nodulären Melanoms sind folgende: [5]

1. Chirurgischer Eingriff:

• Methode: Mohs mikrographische Exzision + 3D Histologie [7]
• im klinischen Stadium I primär operativ [5]
• Bei Patienten mit Lentigo maligna im Gesicht kann eine Radiotherapie alternativ zur OP erfolgen

Sicherheitsabstand im Bezug auf Breslow Tumordicke:

• 0,5cm: Melanoma in situ
• 1cm: < 2mm Tumordicke
• 2cm: > 2mm Tumordicke

Entfernung des Sentinel-Lymphknotens: [5]

• ab einer Tumordicke von 1,0 mm nach Breslow, bei Vorliegen weiterer ungünstiger Prognoseparameter (Clark-Level IV/V; Ulzeration des Primärtumors) evtl. auch bei geringeren Tumordicken
• Bei Melanomen im Kopf/Hals-Bereich mit einer Tumordicke ab 1,0 mm in Abhängigkeit von der Lage des Tumors auch mittels selektiver Neck dissection und/oder Parotidektomie
• Bei fehlendem Nachweis einer Mikrometastasierung  keine weiteren operativen Maßnahmen an der regionalen Lymphknotenstation indiziert

Entfernung von Metastasen:

• Bei Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen möglichst operative Entfernung aller Filiae im Gesunden
• Bei multiplen Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen im Extremitätenbereich ohne weitere Metastasierung evtl. hypertherme Zytostatikaperfusion in therapeutischer Indikation
• Bei regionären Lymphknotenmetastasen radikale Lymphadenektomie (bzw. modifiziert radikale Neck dissection, ggf. auch selektive Neck dissection) mit kurativer Indikation. Kann damit eine lokoregionäre Tumorfreiheit nicht erreicht werden oder ist der Eingriff nicht zumutbar  zusätzlich fraktionierte Radiatio
• Stadium IV: bei operablen Metastasen (z.B. Lunge oder Hirn) mit R0-Intention operative Exstirpation der Metastase(n) als Therapie der ersten Wahl

2. Adjuvante Therapie:

Chemotherapeutika: 

Monotherapie oder Kombinationstherapie. [8,10]

A. Interferon-α:

• erste Substanz in der adjuvanten Therapie, sollte allen Patienten mit erhöhtem Metastasierungsrisiko angeboten werden, soweit keine Kontraindikationen bestehen [5]
• Niedrigdosisschema: 3 Mio IU sc.; 3x Woche über 18-24 Monate
• Hochdosisschema: Initialdosis: 20 Mio IU/m² iv. für 4 Wochen; Erhaltungsdosis: 10 Mio IU/m² sc. für 11 Monate

B. Monotherapie:

• klinische Wirksamkeit der verschiedenen Chemotherapeutika vergleichbar
• Dacarbazin: 250 mg/m2 i.v. Tag 1-5 alle 3-4 Wochen
• Temozolomid: 150 - 200 mg/m2 oral Tag 1-5 alle 4 Wochen
• Fotemustin: 100 mg/m2 i.v. Tag 1, 8, und 15 dann 5 Wochen Pause, Fortsetzung alle 3 Wochen
• Vindesin: 3 mg/m2 i.v. alle 14 Tage
• Interleukin-2: 600.000 IU/kg als 15 min Kurzinfusion i.v. alle 8 Std. Tag 1 - 5 (maximal 14 Einzeldosen) Wiederholungszyklus Tag 14

C. Polychemotherapie: [5]

• Indikation: inoperable Rezidivtumoren, inoperable regionäre Metastasen sowie Fernmetastasen (Stadium IV)
• in Einzelfällen von palliativem Nutzen
• höhere Ansprechraten und bessere Verlaufsprognosen bei Patienten mit "limited disease" als Patienten mit "extensive disease" (s. Zusatzhinweise)
• Durch eine Kombination von Zytostatika mit Zytokinen kann eine Steigerung der objektiven Ansprechraten erreicht werden, allerdings ergab sich in allen bisher durchgeführten Studien hierdurch keine signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit
• ebenfalls: Kombination verschiedener Chemotherapeutika (Polychemotherapie) bzw. Chemotherapeutika mit Zytokinen (Polychemoimmuntherapie) ergibt  im Vergleich zur Monotherapie z.T. beträchtlich höhere Remissionsraten ohne dass hierdurch eine Verlängerung der Gesamtüberlebensraten erreicht werden würde
• die Toxizität der kombinierten Chemotherapien ist im Vergleich zur Monotherapie signifikant erhöht

BHD-Schema:

• BCNU 150 mg/m2 i.v. Tag 1, nur jeden 2. Zyklus
• Hydroxyurea 1500 mg/m2 oral Tag 1-5
• DTIC 150 mg/m2 i.v. Tag 1-5 alle 4 Wochen

BOLD-Schema:

• Bleomycin 15 mg i.v. Tag 1+4
• Vincristin 1 mg/m2 i.v. Tag 1+5
• CCNU 80 mg/m2 p.o. Tag 1
• DTIC 200 mg/m2 i.v. Tag 1-5 alle 4-6 Wochen
  

DVP-Schema:

• DTIC 450 mg/m2 i.v. Tag 1+8
• Vindesin 3 mgm2 i.v. Tag 1+8
• Cisplatin 50 mgm2 i.v. Tag 1+8 alle 3-4 Wochen

GemTreo-Schema:

• Gemcitabin 1000mg/m2 i.v. Tag 1 + 8
• Treosulfan 3500mg/m2 i.v. Tag 1 + 8 alle 4 Wochen
  

neuste Medikamente:

• Peginterferon α-2b: 3-6μg/kg/Woche [11]
• Ipilimumab [12]
• Vemurafenib (in V600 positiven Melanomen) [13]
  

3. Strahlentherapie:

• als Primärbehandlung nur in den Einzelfällen, wenn ein operativer Eingriff unmöglich oder nicht sinnvoll ist
• effektiv als alleinige Strahlenbehandlung bei In-transit-Metastasen, die für einen chirurgischen Eingriff zu ausgedehnt sind bzw. eine Extremitätenperfusion nicht möglich ist. Sschnelle Elektronen mit einer Grenzenergie zwischen 6 und 8 MEV Photonen. Gesamtdosis bei konventioneller Fraktionierung zwischen 50 und 60 Gy 
• Bei makroskopischem Tumor sollten unter Einhaltung eines Sicherheitssaumes von allseits 3 cm lokal 70,0 Gy bei einer Fraktionierung von 5 x 2 Gy pro Woche
• Bei mikroskopischem Resttumor (R1-Resektion) 60,0 Gy
• Bei regionären Lymphknotenmetastasen bei Inoperabilität bzw. bei einer Operation non in sano (R1-Resektion); Einzeldosen zwischen 1,8 und 2,0 Gy bei einer Gesamtzielvolumendosis zwischen 50 und 54 Gy
• Bei Knochenmetastasen palliativ, bei Schmerzen und / oder Statikgefährdung bzw. Kompression des Spinalkanales mit oder ohne neurologische Symptomatik. Ansprechrate zwischen 67% und 85%, Gesamtdosis und Fraktionierung 35-36,0 Gy Zielvolumendosis bei einer Einzeldosis zwischen 2,5 und 3,0 Gray. Im Einzelfall bei deutlich begrenzter Lebenserwartung und fehlender Statikgefährdung auch Einzeittherapien mit 8,0 Gray um die Gesamtbehandlungsdauer zu verkürzen
• Bei solitären Hirnmetastasen operative Resektion bzw. stereotaktische Einzeitbestrahlung (Vorteil: geringe Toxizität). Bei multiplen Hirnmetastasen Strahlentherapie des Ganzhirns 30 Gray in 10 Fraktionen innerhalb von 2 Wochen, im Einzelfall lokale
  Aufsättigungen
• evtl. Verbindung von Bestrahlung mit Hyperthermie (Thermoradiotherapie); noch in Erprobung

Dosis:

• Hirnmetastasen: 35 Gy in 10 Fraktionen innerhalb von 2 Wochen
• inoperable Tumore: 70 Gy in 5 Fraktionen x 2 Gy pro Woche
• Knochenmetastasen: 35 Gy in 12 Fraktionen

Weiteres: [5]

• bei Knochenmetastasen zusätzlich Bisphosphonate zur Polychemotherapie
• bei DTIC-haltigen Schemata zusätzlich antiemetischen Therapie

Komplikationen

Noduläres Melanom

Beim nodulären Melanom kommen folgende Komplikationen vor:

• lokoregionale Infiltration und Destruktion von anliegenden Strukturen
• Organversagen
• Metastasierung (Lymphknoten, Lunge, Haut, ZNS, Knochen, Leber)
• letaler Ausgang

Zusatzhinweise

Noduläres Melanom

Staging: [5]

TNM:

Stadium IV: [5]

• limitiertes ("limited disease") Metastasierungsmuster: Metastasen im Bereich der Haut, Weichteile,
  Lymphknoten, Lunge
• ausgedehntes ("extensive disease") Metastasierungsmuster: Metastasen in Leber, Skelett, Gehirn, oder generalisierte
  viszerale Metastasierung

Nachsorge: [5]

• Patienten mit einem malignen Melanom werden für 10 Jahre alle 3 bis 6 Monate nachversorgt.
• in den ersten 5 postoperativen Jahren intensiv, da hier 90% der Metastasen auftreten

* Das Stadium III umfasst alle Formen der lokoregionären Metastasierung. Das neue AJCC-Stadium IIC ( > 4 mm
Tumordicke + Ulzeration) sollte wie Stadium III behandelt werden, da die Prognose vergleichbar ist.
** Für die Rezidiverkennung ist allein Protein S100 geeignet.
*** Abdomen-Sonografie und Röntgen-Thorax-Untersuchung, oder CT bzw. MRT oder PET
**** Im Rahmen adjuvanter Therapien werden bildgebende Untersuchungen in 6 - 12monatlichen Abständen empfohlen

Prognose: (abhängig von Infiltrationsdicke, Ulzerationsstatus und Lymphknotenbefall) [15]

• 5-jährige Überlebenschance (Stadium 1/2): 68-91%
• 5-jährige Überlebenschance (Stadium 3): 38-78%
• 5-jährige Überlebenschance (Stadium 4): < 20%; durchschnittliche Überlebensdauer: 6-9 Monate

Prognose laut American Joint Committee on Cancer (AJCC) [18]

• T1: ≤1 mm; 10JÜR 92%
• T2: 1,01 bis 2,00mm; 10JÜR 80%
• T3: 2,01 bis 4,00mm; 10JÜR 63%
• T4: >4mm; 10JÜR 50%

Allgemein:

• 70% der Rezidive treten in den lokoregionalen Regionen und 30% sind bereits Fernmetastasen [2]
• zu 90% wird die Diagnose als Primärtumor ohne erkennbare Metastasierung gestellt [5]
• 10JÜR im Gesamtkollektiv 75-80% [5]
• wichtigste prognsotische Faktoren: Tumordicke nach Breslow, Invasionslevel nach Clark, histologisch erkennbare Ulzerationen

Metastasen:

• primär lymphogen oder primär hämatogen

regionäre Metastasierung:

• Satelliten-Metastasen (bis 2 cm um den Primärtumor), sowie mit lokalen Rezidiven nach Entfernung des Primärtumors mit ungenügendem Sicherheitsabstand
• In-transit-Metastasen (in der Haut bis zur ersten Lymphknoten-Station)
• regionäre Lymphknotenmetastasen.

Literaturquellen

Noduläres Melanom

1. Williams ML, Sagebiel RW. Melanoma risk factors and atypical moles. West J Med. Apr 1994;160(4):343-50
2. Claus Garbe: Management Des Melanoms; Springer Verlag, Berlin 2004
3. Feng Z, Wu X, Chen V, Velie E, Zhang Z.: Incidence and survival of desmoplastic melanoma in the United States, 1992-2007.; J Cutan Pathol. 2011 Aug;38(8):616-24. doi: 10.1111/j.1600-0560.2011.01704.x. Epub 2011 Apr 26.
4. Johnson TM, Bradford CR, Gruber SB, Sondak VK, Schwartz JL. Staging workup, sentinel node biopsy, and follow-up tests for melanoma: update of current concepts. Arch Dermatol. Jan 2004;140(1):107-13.
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6. Terushkin V, Halpern AC. Melanoma early detection. Hematol Oncol Clin North Am. Jun 2009;23(3):481-500, viii.
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8. Fecher LA, Flaherty KT. Where are we with adjuvant therapy of stage III and IV melanoma in 2009?. J Natl Compr Canc Netw. Mar 2009;7(3):295-304.
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