Mikronoduläre Leberzirrhose

Definition

Mikronoduläre Leberzirrhose

Als Leberzirrhose wird die fortschreitende irreversible Zerstörung der Läppchen- und Gefäßstruktur bezeichnet, welche mit einer Bildung von Regeneratknoten einhergeht. Es kommt zu einem ausgeprägten bindegewebigen Umbau der Leber mit fibrotischer Brückenbildung. Solange sich keine klinische Manifestation besteht, bezeichnet man die Zirrhose als kompensiert.

Die mikronoduläre Leberzirrhose ist hierbei nach ihrer makroskopischen Form beurteilt und ist definiert als Leberzirrhose mit Regeneratknoten bis 3mm Durchmesser. Sie ist häufig (aber nicht immer) alkoholtoxischen Ursprungs.Es lässt sich jedoch nicht von der makroskopischen Form auf die Ätiologie schließen!

Ätiologie

Mikronoduläre Leberzirrhose

Häufige Ursachen der Leberzirrhose sind:

• Alkoholabusus (Mann > 60g/d, Frau > 20g/d): 50%, häufigste Ursache einer mikronodulären Leberzirrhose
• chronisch aktive Virushepatitis B, C und D: ca. 30%

Seltene Ursachen der Leberzirrhose sind:

• idiopathisch (kryptogene Leberzirrhose 10-15%)
• Autoimmunhepatitis, primär biliäre Zirrhose
• Toxische Lebererkrankungen (Tetrachlorkohlenstoff, Methotrexat, INH)
• Kardiale Zirrhose ("Panzerherz", chronische Rechtsherzinsuffizienz, Pericarditis constriktiva)
• Budd-Chiari-Syndrom (Verschluss der Lebervenen)
• Tropenerkrankungen (Bilharziose, Leberegel)
• Gallengangsathresie und -Stenose
• Choledocholithiasis
• Stoffwechselkrankheiten
  
  • Morbus Wilson
  • Hämochromatose
  • α1-Antitrypsinmangel
  • primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
  • sekundär sklerosierende Cholangitis bzw. Zirrhose
  • Mukoviszidose
  • Tyrosinämie
  • Glykogenose, Galaktosämie

Epidemiologie

Mikronoduläre Leberzirrhose

Inzidenz der Leberzirrhose in USA und Europa:

• ca. 250/100.000/Jahr; m : w = 2 : 1
• pro Jahr sterben 25-30 pro 100.000 Einwohner der Bundesrepublik an den Folgen einer Leberzirrhose
• Prävalenz der mikronodulären Leberzirrhose: 5-10% der Bevoelkerung in Mitteleuropa
• 33% aller Lebererkrankungen werden durch Alkohol verursacht

Differentialdiagnosen

Mikronoduläre Leberzirrhose

• Splenomegalie durch portale Hypertension
• Splenomegalie durch Entzündungen
• Splenomegalie bei Morbus Gaucher
• Splenomegalie bei myeloproliferativem Syndrom
• Hyperspleniesyndrom
• Nichtalkoholische Fettlebererkrankungen
• Hepatozelluläres Karzinom
• Portale Hypertonie
• Leberkarzinom
• Hypersplenismus und Splenomegalie
• Schistosomiasis und Bilharziose
• Portale Hypertension

Anamnese

Mikronoduläre Leberzirrhose

Folgende Informationen sind bei der (mikronodulären) Leberzirrhose von Bedeutung:

Allgemeines

• Alkoholkonsum?
• Vorerkrankungen?
• Medikamenteneinnahme?

Durch hepatozelluläre Funktionsstörung bedingt:

• Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Leistungsminderung, Gewichtsabnahme?
• Besteht eine Gelbfärbung der Haut oder Skleren?
• Petechiale Hautblutungen?
• Brustwachstum, Hodenatrophie?
• Süßlicher Mundgeruch?
• Ödeme (Einlagerungen von Wasser)?
• Zeichen einer hepatischen Enzephalopathie?

Durch portale Hypertension bedingt:

• Druck-/Völlegefühl im Oberbauch?
• Aszites (evtl. auch Gewichtszunahme)
• sichtbares Venennetz in der Nabelregion?
• Wurde in der Vergangenheit Blut erbrochen?

Diagnostik

Mikronoduläre Leberzirrhose

Die Diagnostik der (mikronodulären) Leberzirrhose sieht wie folgt aus:

Labor:

• Ind. verminderter Syntheseleistung der Leber
  • Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X ↓ (messbar an Erniedrigung des Quickwertes, der sich nach Vit. K-Gabe nicht normalisiert
  • Antithrombin ↓
  • Albumin i.S. ↓
  • Bilirubin ↑
  • Cholinesterase (CHE) ↓
• Gammaglobuline ↑ (DD: unspezifisches Symptom bei Leberzirrhose vs. typisches Symptom bei Autoimmunhepatitis)
• Thrombozytopenie
• Bei hep. Enzephalopathie: Ammoniak ↑, ev. respiratorische Alkalose, ev. Hypokaliämie
• Bei entzündlichen Schüben: GPT ↑, GOT ↑, GLDH ↑, γGT ↑
• Bei PBC, PSC und cholestatisch verlaufendem Hepatitisschub: Alkalische Phosphatase ↑, γGT ↑, Leucin-Aminopeptidase ↑, ev. Bilirubin ↑
• evtl. Natrium i.S. ↑ durch sekundären Hyperaldosteronismus

Sonographie:

• unregelmäßige Leberoberfläche (DD: Metastasenleber), wellige / höckrige Organform
• vergröbertes Binnenreflexmuster
• verminderte Komprimierbarkeit von Lebervenen und V. cava inferior
• inhomogenes Leberparenchym mit Regeneratknoten (DD: prim. Leberzell-CA)
• rarefizierte Lebervenen
• betonter Lobus caudatus
• Verformbarkeit vermindert
• runder Leberrand
• bei portaler Hypertonie Verminderung der max. Flussgeschwindigkeit im Hauptstamm < 12cm/s, ev. Flussumkehr oder Pendelfluss
• indirekte Hinweise einer portalen Hypertonie: ev. sichtbare Kollateralen, Aszites, Splenomegalie, weite Pfortader
• Nachweis von fortgeschrittenen Fibrosen/Zirrhosen mittels "Fibrosescan"

Leberbiopsie:

• sonographisch gesteuert, ggf. laparoskopisch o. transjugulär

→ in unklaren Fällen ist die laparoskopische Begutachtung der Leber der Leberbiopsie vorzuziehen, da diese eine Fehlerquote von 20% aufweist!

Zusatzuntersuchungen im Rahmen der ätiologischen Klärung:

• Hepatitismarker: HBs-AG, Anti-HBc (IgG/IgM), Anti-HCV, ggf. Anti-HDV
• Transferinsättigung (Hämochromatose?), Ferritin, Ceruloplasmin (M. Wilson?), α1-Antitrypsin
• Untersuchungen zum Nachweiß einer chronischen Rechtsherzinsuffizienz
• evtl. Autoantikörpersuche
• evtl. ERCP oder MRCP bei V.a. primär sklerosierende Cholangitis
• AFP-Bestimmung: Screening+Sonographie auf primäres Leberzellkarzinom
• Ösophagogastroduodenoskopie: Ösophagusvarizen, Fundusvarizen, hypertensive Gastropathie, hypertensive Duodenitis?

Klinik

Mikronoduläre Leberzirrhose

Die (mikronoduläre) Leberzirrhose kann mit folgenden Symptomen einhergehen:

Hinweis: Eine kompensierte Leberzirrhose verläuft klinisch häufig stumm mit unspezifischen Allgemeinsymptomen.

• Allgemeinsymptome wie Leistungsminderung und Müdigkeit (70%)
• Druck und Völlgegefühl im Oberbauch, Meteorismus (60%)
• Übelkeit, Gewichtsabnahme
• Hautveränderungen(Leberhautzeichen)
  
  • Ikterus
  • Teleangiektasien
  • Gefäßspinnen (Spider naevi)
  • glatte rote Lippen und Zunge
  • Pruritus
  • Kratzeffluoreszenzen
  • Palmar-/Plantarerythem
  • Weißnägel
  • Dupuytren-Kontraktur
• Endokrine Störungen bei Männern:
  
  • Gynäkomastie
  • Abdominalglatze
  • Hodenatrophie
  • Potenzstörungen
• Endokrine Störungen bei Frauen:
  
  • Menstruationsstörungen
• Sichtbare Zeichen der portalen Hypertension:
  
  • vorgewölbtes Abdomen (Aszites)
  • Omphalozele (aszitesbed. Nabelhernie)
  • verstärkte Venenzeichnung (Caput Medusae)
• Enzephalopathiezeichen:
  
  • Stadium I: Konzentrationsschwäche, Verlangsamung, Flapping tremor
  • Stadium II: pathologische Schriftprobe, zunehmende Schläfrigkeit, Apathie
  • Stadium III: Pat. meist schlafend, erweckbar, unzusammenhängende Sprache
  • Stadium IV: Koma Hepaticum ohne Weckbarkeit, starke Schmerzreize als einzige Weckmöglichkeit
• Foetor hepaticus (süßlicher Mundgeruch)
• Blutungs-/Infektneigung
• Ödeme
• Malnutrition, Kachexie
• portale Hypertension
• Primäres Leberzellkarzinom als Spätfolge

Wichtige Begleiterkrankungen einer Leberzirrhose sind:

• hepatogenes Ulkus 5-13%
• Neigung zu Gallensteinen
• Diabetes mellitus
• chronische (alkoholinduzierte) Pankreatitis

Palpatorisch:

• verhärtete, vergrößerte/verkleinerte Leber
• Splenomegalie

Schweregradeinteilung der Leberzirrhose:

Child-Pugh-Klassifikation

• 1 Punkt
  
  • Albumin i.S. (g/dl) > 3,5
  • Bilirubin i.S. (mg/dl) < 2,0
  • Bilrubin (μmol/l) < 35
  • Bilirubin bei PBC und PSC (mg/dl) < 4
  • Bilirubin bei PBC und PSC (μmol/l) < 70
  • Quick (%) > 70
  • Aszites (Sono) nicht vorhanden
  • Enzephalopathie nicht vorhanden
• 2 Punkte
  
  • Albumin i.S. (g/dl) 2,8-3,5
  • Bilirubin i.S. (mg/dl) 2,0-3,0
  • Bilrubin (μmol/l) 35-50
  • Bilirubin bei PBC und PSC (mg/dl) 4-10
  • Bilirubin bei PBC und PSC (μmol/l) 70-170
  • Quick (%) 40-70
  • Aszites (Sono) leicht
  • Enzephalopathie Stadium I-II
• 3 Punkte
  
  • Albumin i.S. (g/dl) < 2,8
  • Bilirubin i.S. (mg/dl) > 3,0
  • Bilrubin (μmol/l) > 50
  • Bilirubin bei PBC und PSC (mg/dl) > 10
  • Bilirubin bei PBC und PSC (μmol/l) > 170
  • Quick (%) < 40
  • Aszites (Sono) mittelgradig
  • Enzephalopathie Stadium III-IV

Addition der Punkte:

• Child A: 5 - 6
• Child B: 7 - 9
• Child C: 10 - 15

Morphologische Einteilung der Leberzirrhose:

klinisch

• Leber tastbar vergrößert
• Leber normal groß
• Leber nicht tastbar (klein)

Laparoskopisches Bild

Knoten

• Mikronoduläre Leberzirrhose (gehäuft bei alkoholtoxischer Leberzirrhose)
  → Regeneratknötchen bis 3mm Ø
• Makronoduläre Leberzirrhose (gehäuft bei der hepatitischen Leberzirrhose)
  → Regeneratknötchen bis 3mm - 3cm Ø
• Gemischtknotige Leberzirrhose
  → Mischbild aus beiden

Aufbau

• multilobulär
• monolobulär
• pseudolobulär

Therapie

Mikronoduläre Leberzirrhose

Therapie der Leberzirrhose:

Allgemeinmaßnahmen:

• Meidung von Noxen (z.B. Alkohol) und hepatotoxischer Medikamente
• Eiweiß- (1g/kg täglich) und kalorienreiche (2000-3000kcal täglich) Ernährung
  Ausnahme: dekompensierte Zirrhose mit drohender hepatischer Enzephalopathie → Eiweißreduktion!
• Bei chronischem Alkoholismus → Folsäurezufuhr
• bei Cholestase → Zufuhr fettlöslicher Vitamine

Spezifische Therapie:

Behandlung der auslösenden Grunderkrankung bei nicht zu weit fortgeschrittenem zirrhotischem Umbau und nach Abwägung der Therapierisiken.

• Autoimmunhepatitis: immunsuppressive Therapie
• bei chronischer Virushepatitis: Versuch der Viruselimination mit Virustatika
• bei Hämochromatose: Verminderung des Körpereisenbestands durch wiederholte Aderlässe
• bei Morbus Wilson: Elimination von Kupfer durch mit Hilfe des Chelatbildners D-Penicillamin

Therapie der Komplikationen einer Leberzirrhose:

Die Behandlung des Aszites erfolgt nach folgendem Stufenplan:

1. Stufe: Basistherapie

• Vermeidung von Bauchpresse und zu langem Aufrechtsitzen/-Stehen
• Natriumbeschränkung auf 3g/Tag NaCl
• Flüssigkeitsbeschränkung auf 1-1,5l/Tag
• Flüssigkeitsbilanz und Körpergewichtskontrolle täglich! (Minusbilanz von 500 g/Tag ist erwünscht)
• Kontrolle der Elektrolyte: Na, K im Serum, Na im Urin

2. Stufe

• Spironolacton
• bei Bedarf und einer Spironolactondosis > 150mg/Tag außerdem Fursemid/Torasemid und/oder Xipamid

3. Stufe

• Sofern Therapieresistenz, Dyspnoe oder schmerzhaft gespanntes Abdomen bestehen → therapeutische Aszitespunktion. Hierbei ist eine Grenze von 5l/Tag nicht zu überschreiten. Wichtig: Albumingabe (z.B. Humanalbumin)! (8-10g pro Liter punktierter Flüssigkeit). Die Kombination wird als Parazentese bezeichnet.
• TIPS erwägen (s.u.)

operativ:

• TIPS (transjugulärer intrahepatischer portocaval systemischer Stent) bei stabiler Leberfunktion < Child C (Achtung: evtl. Verschlechterung einer hepatischen Enzephalopathie!)
• peritoneovenöses Aszitesventil
• Lebertransplantation

Therapie der spontanen bakteriellen Peritonitis:

• Erreger: E. coli (50%), grampos. Kokken (30%), Klebsiellen (10%) u.a.
• Auftreten einer SBP ist Zeichen einer schlechten Prognose für den Patienten (Letalität bis 50%)
• Erhöhtes Risiko von Varizenblutungen
• bei therapierefraktärem Aszites an SBP denken

• Initiale antibiotische Behandlung mit Cephalosporinen (z.B. Ceftriaxon i.v.) und zusätzlich mit einer anaerobierwirksamen Substanz (z.B. Metronidazol i.v.), später nach Antibiogramm
• bis zu 70% SBP-Rezidive binnen eines Jahres
  → bei Risikopatienten ggf. prophylaktische Therapie mit Gyrasehemmer per os
• Prognose von Patienten nach überstandener SBP schlecht (Einjahresüberlebenswahrscheinlichkeit 14%)

Therapie einer oberen gastrointestinalen Blutung und portalen Hypertension:

Medikamentös:

• Senkung des Pfortaderdrucks (um 20-40%) mittels nicht-kardioselektiver Betablocker (z.B. Propanolol) → Primär- u. Sekundärprophylaxe 
• Nitrate (Isosorbitmononitrat) und evtl. Spironolacton sind wirksam
• Bei einer akuten Blutung: Senkung der Splanchnikusdurchblutung mittels Terlipressin (vasokonstriktorisch wirksames Vasopressin-Derivat)
• Somatostatin und länger wirksames Analogon Octreotid

Ligatur und Sklerosierung:

• Anlage einer Gummibandligatur nach erster Ösophagusvarizenblutung
• u.U. primär prophylaktische interventionelle Therapie
• außerdem können Varizenstränge sklerosiert werrden

Ballontamponade:

• Bei akuter Blutung, welche sich nicht endoskopisch unter Kontrolle bringen lässt
  → Einführung einer Senstaken-Blakemore-Sonde (Doppelballonsonde) oder einer Linton-Nachlas-Sonde (Einballonsonde) möglich

TIPS
(transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt):

• hierbei handelt es sich um ein Verfahren, bei dem unter radiologischer Kontrolle ein Kurzschluss zwischen hepatischer und portaler Venen geschaffen wird, um eine Reduktion der portalen Hypertension zu erreichen
• Indikationen: portale Hypertension, therapierefraktärer Aszites, hepatorenales Syndrom
• häufig kommt es zu vorübergehender Verschlechterung der Leberfunktion
• perioperative Komplikationsrate: 1,5%
• Verschlechterung einer hepatischen Enzephalopathie in 20-25% der Fälle
• Kontraindikationen: Bilirubin-Erhöhung über 5mg/dl, Enzephalopathie (>Stadium I) und Herzinsuffizienz

Operativ:

• portocavale, mesocavale oder splenorenale Shunts
• Häufigste Komplikation hierbei → Enzephalopathie, da Leber als Entgiftungsorgan umgangen wird sowie Verschlechterung der Leberfunktion durch verminderte Leberdurchblutung
• Operationsletalität: 5-10%
• Enzephalopathierate: 5-30%
• Fünfjahresüberlebensrate: 45-60%

Therapie des hepatopulmonalen Syndroms:

Pathogenese: Die pulmonale Vasodilatation ist auf die Unfähigkeit der Leber vasodilatative Substanzen aus dem Blut zu entfernen zurückzuführen.

• Die einzige belegte erfolgreiche Therapie des HPS ist nach aktuellem Stand die Lebertransplantation
• Symptomatisch kann die Luftnot durch kontinuierliche Gabe von Sauerstoff gebessert werden
• Eine Medikamentöse Therapie steht nicht zur Verfügung
• Erkrankung ist progredient und hat eine Mortalität von 40% in 3 Jahren

Therapie des hepatorenalen Syndroms:

Pathogenese: Vasokonstriktion der renalen Vasokonstriktion ist durch vieles bedingt und im Detail noch immer unklar. Vermutet werden Störungen im Renin-Angiotensin-System, im renalen Prostaglandin-System oder eine Endotoxinämie.

• Eine kausale Therapie gestaltet sich schwierig
• Bei geeigneten Patienten als Ultima Ratio: Lebertransplantation
• Absetzen von Diuretika und nicht-steroidalen Antiphlogistika
• Bei der akuten, schweren Form (Typ I) müssen die Patienten vorübergehend dialysiert werden
• Gabe von Vasopressin-Abkömmlingen, insb. Terlipressin und Ornipressin
• Albumin-Gabe
• In Einzelfällen konnte ein HRS erfolgreich mit Anlage eines TIPS behandelt werden

Komplikationen

Mikronoduläre Leberzirrhose

Die (mikronoduläre) Leberzirrhose kann mit folgenden Komplikationen einhergehen:

• obere gastrointestinale Blutung (aus Ösophagus-/Fundusvarizen, hypertensive Gastropathie)
• Hypersplenismus (Panzytopenie, initial Thrombozytopenie, später Erythrozytopenie, Leukozytopenie)
• Leberversagen (hep. Enzephalopathie)
• Aszites (hepatopulmonales Syndrom, hepatorenales Syndrom, spontane bakterielle Peritonitis)
• primäres Leberzellkarzinom
• cholangiozelluläres Karzinom

Zusatzhinweise

Mikronoduläre Leberzirrhose

Prognose einer Leberzirrhose nach Child-Einteilung:

• Child A: günstige Prognose bei kausaler Behandlungsmöglichkeit (insbesondere Alkoholkarenz)
• Child B: Mortalitätsrate nach 1 Jahr > 20%
• Child C: Mortalitätsrate nach 1 Jahr > 40%

• Die häufigsten Todesursachen im Rahmen der Leberzirrhose sind Leberinsuffizienz und Hepatome.
• Die 5-Jahresüberlebenswahrscheinlichkeit eines Patienten mit Leberzirrhose liegt bei 50%
• Die beste Prognose hat die durch Hämochromatose bedingte Zirrhose, die schlechteste die kryptogene Zirrhose

Therapieoption Lebertransplantation (LTX)
→ bei terminaler Leberinsuffizienz unter Berücksichtigung der Transplantationsgesetze

Die Wartezeit richtet sich nach dem MELD-Score (model for end-stage liver disease)

Berücksichtigt werden hierbei das Serumkreatinin, Gesamtbilirubin und die Gerinnung mittels INR.
Der Meldscore errechnet sich folgendermaßen:

10 {0.957 Ln(Serumkreatinin) + 0.378 Ln(Bilirubin ges.) + 1.12 Ln(INR) + 0.643}

• Sofern eine Dialyse binnen der letzten 7 Tage durchgeführt wurde, ist das Serumkreatinin = 4 zu setzen
• Der MELD-Score liegt zwischen 6 und 40 Punkten
• Ein höherer Wert spricht für eine höhere Wahrscheinlichkeit binnen 3 Monaten ohne Transplantation zu versterben

Nach der Lebertransplantation ist eine Immunsuppression mit geeigneten Mitteln durchzuführen. Hierzu eignen sich Ciclosporin A, MMF, Tacrolimus u.a.

• Die 30-Tage Hospitalletalität beträgt etwa 15%
• Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit ca. 80%
• Der Spender hat bei linkslateraler Leberspende ein Risiko von 0,1% im Krankenhaus zu versterben, bei Spende des rechten Leberlappens bis zu 0,5%

Komplikationen einer Lebertransplantation:

• primäres Transplantatversagen
• Gefäß- oder Gallengangskomplikationen
  
  • Nachblutungen
  • Verschluss der Transplantatgefäße
  • Leckage/Obstruktion des Gallengangs

Literaturquellen

Mikronoduläre Leberzirrhose

1. (2008) Renz-Polster - Basislehrbuch Innere Medizin - Elsevier Urban & Fischer, München
2. (2010) G. Herold - Innere Medizin, Köln
3. (2010) Baenkler et. al. - Kurzlehrbuch Innere Medizin - Thieme Verlag, Stuttgart
4. (2009) Arasteh, Baenkler, Bieber et. Al. - Duale Reihe Innere Medizin, Thieme Verlag Stuttgart