Metachromatische Leukodystrophie

Synonyme: dystrophische Prozesse des Nervensystems, metachromatische Leukodystrophie, Erkrankungen der weißen Substanz, familiäre juvenile diffuse Sklerose, Mukosulfatidose

Definition

Metachromatische Leukodystrophie

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Die metachromatische Leukodystrophie ist eine degenerative Erkrankung der weißen Substanz. Es handelt sich um eine lysosomale Speichererkrankung, Sphingolipidose mit Defekt der Arylsulfatase A.


Ätiologie

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Die Ursachen der metachromatischen Leukodystrophie sind:

  • autosomal-rezessive Vererbung
  • intrazellulärer Akkumulation von Sulfatiden aufgrund des Arylsulfatase-A-Defektes
  • führt zu Demyelinisierung (s. Klinik)
  • fortschreitende, diffuse, symmetrische Markscheidendestruktion mit reaktiver Gliawucherung, vor allem im Marklager des Großhirns und in den Kleinhirnhemisphären
  • besonders schwer sind die kortikospinalen Bahnen befallen
  • regelmäßig sind auch Faszikulus und Tractus opticus ergriffen

Epidemiologie

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Die metachromatische Leukodystrophie ist relativ selten.

  • tritt meist familiär, bei mehreren Geschwistern oder Familienmitgliedern auf
  • tritt in der ganzen Welt auf, unabhängig von Rassen und ethnischen oder geographischen Gruppen
  • gelegentlich wurde ein hohes Vorkommen der Krankheit bei inzüchtigen Gruppen wie z.B. der habbanitischen jüdischen Bevölkerung festgestellt
  • die Häufigkeit von MLD wird gewöhnlich mit 1:40.000 bis 1:100.000 angegeben
  • dabei läge die Übertragungshäufigkeit bei 1:100 bis 1:150
  • dies sind nur grobe Schätzungen, und es ist möglich, daß eine verbesserte Diagnose, besonders bei der später ausbrechenden Form, diese Zahlen noch etwas erhöht

Differentialdiagnosen

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Anamnese

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Bei der metachromatischen Leukodystrophie sind folgende Informationen von Bedeutung:

  • familiäre Häufung?
  • bereits erkrankte Geschwister mit bekannter Diagnose?
  • Verlust erworbener Fähigkeiten?
  • muskuläre Hypotonie?
  • Hyporeflexie?
  • Verlernen des Laufens?
  • spastischen Tetraparese?
  • Schluckstörungen?
  • Optikusatrophie / Blindheit?
  • Gangunsicherheit?
  • Ataxie?
  • positiver Babinski Reflex?
  • Verhaltensstörungen?

Diagnostik

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Zur diagnostischen Abklärung der metachromatischen Leukodystrophie sind relevant:

  • motorische und sensible Nervenleitungsgeschwindigkeit vermindert
  • EEG: uncharakteristisch allgemeinverändert -> wichtig zur Abgrenzung der subakuten, sklerosierenden Panenzephalitis
  • Liquor: Vermehrung des Gesamteiweiß auf Werte um 1,00- 2,00g /l
  • im Urin sind histochemisch metachromatische Substanzen nachweisbar
  • Sulfatidausscheidung im Urin vermehrt
  • Aktivität der Arylsulfatase A im Urin ist vermindert
  • Arylsulfatase A wird auch in den Leukozyten bestimmt, gemeinsam mit zusätzlichen lysosomalen Enzymen zur Referenzbestimmung
  • CT:symmetrische Dichteminderung der weißen Substanz im Marklager der Hemisphären
  • MRT: deutliche Marklagerdystrophie
  • in der Biopsie des N. suralis stellt sich histologisch ein ausgeprägter Markscheidenzerfall dar
  • histologisch findet man Sulfatidablagerungen in den Schwann Zellen und Makrophagen des Bindegewebes
  • Molekulargenetik

Klinik

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Die metachromatische Leukodystrophie kann eine oder mehrere der folgenden Symptome zeigen:

  • die neurologischen Symptome setzen gewöhnlich im Säuglings- oder im frühen Kindesalter ein, d.h. in einer Periode in der die Markreifung stattfindet
  • Kinder fallen zunächst dadurch auf, das ihre geistige und motorische Entwicklung stehen bleibt
  • dann bildet sich, chronisch fortschreitend, die typische Trias aus:
  1. doppelseitige, spastische Lähmungen
  2. doppelseitige Optikusatrophie mit Blindheit
  3. Demenz

Man unterscheidet:

Frühinfantile Form:

  • 1.-2. Lebensjahr
  • Verlust erworbener Fähigkeiten
  • muskuläre Hypotonie
  • Hyporeflexie
  • Verlernen des Laufens
  • spastischen Tetraparese
  • Schluckstörungen
  • Optikusatrophie

Frühjuvenile Form:

  • Kleinkindalter
  • Gangunsicherheit
  • Ataxie
  • positiver Babinski Reflex
  • Verhaltensstörungen

Juvenile Form:

  • Schulalter
  • Verhaltensstörungen

Therapie

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Die therapeutischen Möglichkeiten bei der metachromatischen Leukodystrophie umfassen folgendes:

  • zur Zeit sind die Behandlungsmöglichkeiten  begrenzt
  • Medikamente können verwendet werden, um einige Symptome zu lindern, verlangsamen aber nicht das Fortschreiten der Krankheit
  • mehrere Diätformen sind angewandt worden, allerdings ohne Wirkung
  • Behandlungen, die darauf abzielen, die mutierenden Enzyme zu stabilisieren, indem sie die fehlende Aktivität ersetzen, oder darauf, ein funktionsfähiges Gen zu liefern, erwiesen sich als brauchbar in Hautfibroblasten-Kulturen, wurden aber noch nicht effektiv bei tatsächlich Erkrankten angewandt
  • bei einer Reihe von MLD-Patienten wurden Knochenmarks-Transplantationen angewandt → das Fortschreiten der Krankheit ist dadurch offensichtlich verlangsamt oder in vielen Fällen gestoppt worden
  • diese Prozedur ist jedoch von Natur aus riskant und stark davon abhängig, ob optimal passende Spender zur Verfügung stehen
  • die Therapie ist vorwiegend antiepileptisch z.B. Gabitril 7,5- 15mg p.o. in 3 Einzeldosen, wöchentlich um 5-15 mg steigern, maximal 70mg / Tag

Komplikationen

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Bei der metachromatischen Leukodystrophie kommen folgende Komplikationen vor:

  • im Endstadium Enthirnungsstarre, in der mit den Kranken kein Kontakt mehr möglich ist

Zusatzhinweise

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Prognose der metachromatischen Leukodystrophie:

  • bei der frühinfantilen Form tritt der Tod meist nach 3- 6 Jahren ein
  • bei der frühjuvenilen Form nach ca. 5- 10 Jahren
  • bei der juvenilen Form nach ca. 10 - 15 Jahren
  • Krankheit kann über mehrere Jahrzehnte chronisch verlaufen

Alle Formen der MLD scheinen sich autosomal rezessiv zu vererben, wobei bei den Subformen Arylsulfatase A, Multiple Sulfatase und Aktivatormangel verschiedene Gene involviert sind. Die Struktur des Arylsulfatase A-Gens, das sich nah am Ende des langen Arms des Chromosoms 22 befindet, ist relativ kurz und besteht aus 8 Exons (Träger der genetischen Information, die sich in Proteinen manifestiert). Zwischen 50 und 100 Variationen in der Bezugsgenstruktur sind bis heute entdeckt worden.

Die Arylsulfatase A-Mangelformen von MLD können pränatal diagnostiziert werden, indem man Zellen verwendet, die entweder durch Amniozentese  oder durch Probeentnahme von Chorionzotten  gewonnen werden. Eine Pränataldiagnose wird normalerweise nur für Paare in Betracht gezogen, die bereits ein Kind mit MLD haben oder in deren naher Verwandtschaft diese Krankheit vorkommt. Eine Enzym-Analyse mit synthetischen Substraten ist gewöhnlich ausreichend, wenn festgestellt werden kann, daß das Pseudomangel-Gen nicht vorhanden ist. Der Cerebrosidsulfat-Belastungstest kann angewandt werden, wenn die Möglichkeit eines geringen Enzymlevels auf Grund von Pseudomangel besteht.


Literaturquellen

Metachromatische Leukodystrophie

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  1. Poeck,Hacke - Neurologie - Springer Verlag
  2. "Metachromatische Leukodystrophie" Myelin Projekt Deutschland e.V.
  3. (2007) Berlit P - Basiswissen Neurologie - Springer
  4. (2007) Masuhr K.F.,Neumann M - Neurologie,6. Aufl. - Thieme Verlag, Duale Reihe
  5. (2007) Buchner H - Neurologische Leitsymptome und diagnostische Entscheidungen - Thieme
  6. (2007) Bitsch A - Neurologie "to go" - Wissenschaftliche Verlagsges
  7. (2006) Poeck, Hacke, - Neurologie - Springer, Berlin
  8. (2006) Mumenthaler M, Mattle H, - Kurzlehrbuch Neurologie - Thieme Verlag
  9. (2007) Mayatepek E. - Pädiatrie - Elsevier, Urban & Fischer Verlag, S.231
  10. (2007) Willibald Pschyrembel - Pschyrembel Klinisches Wörterbuch (261. Auflage) online - Walter de Gruyter
  11. (2008) Peter P. Urban  - Erkrankungen des Hirnstamms: Klinik - Diagnostik - Therapie - Schattauer, S.304

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