Kongenitaler Hyperinsulinismus

Synonyme: hyperinsulinism

Definition

Kongenitaler Hyperinsulinismus

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  • Passagere oder persistierende Erhöhung der Plasmainsulinkonzentration trotz Hypoglykämie

Ätiologie

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Ätiologie Hyperinsulinismus:

  • transistorischer Hyperinsulinismus über wenige Tage (bei mütterlichen Diabetes mellitus, Erythroblastosis fetalis, Beckwith-Wiedemann-Syndrom und Medikamenteneinnahme der Mutter in der Schwangerschaft)
  • transistorischer Hyperinsulinismus, z.T. über Monate bei Mangelgeborenen und postnataler Asphyxie
  • persistierender Hyperinsulinismus bei kongenitalem Hyperinsulinismus

Klassifikation kongenitaler Hyperinsulinismus:

  • schwerer neonataler Hyperinsulinismus mit diffuser β-Zell-Hyperplasie (60%): autosomal-rezessiv vererbte Mutation im Sulfonylharnstoff-Rezeptorgen (SUR1-Gen) oder im KIR6.2-Gen des ATP-sensitiven K+-Kanals der pankreatischen β-Zelle
  • Hyperinsulinismus mit fokaler adenomatöser Hyperplasie des Pankreas: somatischer Verlust maternaler Allele der Chromosomenregion 11p15, in der auch das SUR1-Gen liegt; dadurch werden paternal vererbte rezessive SUR1-Mutationen demaskiert und führen in einem umschriebenen Pankreasbereich zu einem Defekt des ATP-sensiblen K+-Kanals
  • milder kongenitaler Hyperinsulinismus: autosomal-dominant vererbte Mutation im Glukokinase-Gen oder im Glutamatdehydrogenase-Gen (Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom)

Epidemiologie

Kongenitaler Hyperinsulinismus

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  • mit 55% die häufigste Ursache persistierender Hypoglykämien im 1. Lj.

Differentialdiagnosen

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Anamnese

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  • Inspektion
  • Hypoglykämie?
  • erhöhte Insulinkonzentration?
  • erniedrigte freie Fettsäuren?
  • erniedrigte Ketonkörperkonzentration?
  • Patient makrosom?
  • zerebrale Krampfanfälle?
  • Apnoe?
  • Zittrigkeit?
  • Trinkschwäche?
  • Somnolenz?
  • Blutbild
  • PVS mit Insulinkonzentrationsbestimmung
  • intraarterieller Kalziumstimulationstest

Diagnostik

Kongenitaler Hyperinsulinismus

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  • extrem gesteigerter Glukosebedarf: > 10 mg/kg KG/min
  • Plasmainsulinkonzentration bei Plasmaglucose < 2 mmol/l: > 3 mU/l
  • freie Fettsäuren im Plasma bei Plasmaglucose < 2 mmol/l: < 600 μmol/l
  • 3-Hydroxybutyrat bei Plasmaglucose < 2 mmol/l: < 0,1 mmol/l
  • Glukagontest (30 μg/kg KG i.m.): Anstieg der Plasmaglucosekonzentration > 1,4 mmol/l in 45 min

selektives pankreatisches Venensampling (PVS) mit Insulinbestimmung:

  • diffuse Form: gleichmäßige Erhöhung der Insulinkonzentration
  • fokale adenomatöse Form: erhöhte Insulinkonzentration nur im Bereich der fokalen Läsion

intraarterieller Kalziumstimulationstest:

  • nach Katheterisierung der A. mesenterica superior, A. gastroduodenalis und A. lienalis führt eine Injektion von Ca2+ zur selektiven Stimulation der Insulinsekretion mit besonders hohen Anstiegen der Insulinkonzentration im Bereich einer fokalen adenomatösen Läsion

Klinik

Kongenitaler Hyperinsulinismus

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neonatale Form:

  • Pat. bei Geburt häufig makrosom
  • in 50% der Fälle treten in den ersten Lebenstagen zerebrale Krampfanfälle auf
  • Apnoe
  • Zittrigkeit
  • Trinkschwäche
  • Somnolenz

infantile Form:

  • diese Form manifestiert sich meist durch zerebrale Krampfanfälle

Therapie

Kongenitaler Hyperinsulinismus

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  • Therapieziel: Vermeidung hypoketonischer Hypoglykämien und der damit verbundenen Langzeitfolgen (z.B. psychomotorische Retardierung, Epilepsie und Mikrozephalie)
  • hoch dosierte altersabhängige intravenöse Glucosezufuhr ist häufig erforderlich
  • Neugeborene: 15-20 mg/kg KG/min
  • Säuglinge: 12-13 mg/kg KG/min
  • Kleinkinder: 8-12 mg/kg KG/min
  • orale Glucosezufuhr (häufig, kleine Mahlzeiten mit definierter Kohlenhydratmenge --> Maltodextrin, Dextroneonat; häufig Dauersondierung der Kohlenhydrate erforderlich)
  • durch Einsatz von gekochter Maisstärke zur verzögerten Glucosefreisetzung und -resorption aus komplexen Kohlenhydraten kann die Plasmaglucosekonzentration über längeren Zeitraum aufrechterhalten ("Depoteffek")

medikamentöse Therapie:

Notfalltherapie:

  • wenn trotz hoher i.v. Glucosezufuhr keine Stabilisierung des Blutzuckers möglich ist, wird Glukagon oder Somatostatin als Dauerinfusion verabreicht
  • Diazoxid führt zu einer Reduktion der Insulinreduktion
  • therapeutische Wirkung von Diazoxid: Normalisierung der Plasmaglucosekonzentration (> 3 mmol/l) prä- und postprandial bei altersentsprechender Ernährung mit einer nächtlichen Fastenperiode und ohne Glucoseinfusion über einen Zeitraum von mind. 5 Tagen
  • mögliche Nebenwirkungen: Hypertrichose, Überwässerung, Hyperurikämie, Hypotonie und allergische Exantheme
  • Octreotid hemmt die Insulinsekretion über verschieden Mechanismen
  • Nifedipin hemmt die Insulinsekretion über eine Blockade der Kalziumkanäle des pankreatischen β-Zelle
  • Glukagon wirkt als antiinsulinäres Hormon über Aktivierung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse

operative Therapie:

  • Pakreasteilresektion bei Versagen diätischer und medikamentöser Therapieversuche
  • bei diffuser Form erfolgt die subtotale Pankreasresektion (95%)
  • bei der fokalen adenomatösen Form wird die fokale Läsion nach intraoperativer Lokalisation durch Untersuchung serieller Gefrierschnitte aus Biopsien entfernt

Komplikationen

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  • im Rahmen einer Hypoglykämie durch Hyperinsulinismus ist das Risiko einen bleibenden Hirnschaden zu entwickeln, außerordentlich hoch (Fehlen energiereicher Substrate)!
  • eine subtotale Pankreasresektion ist mit einem hohen Risiko (75%) der Entwicklung eines insulinpflichtigen Diabetes mellitus in der Pubertät verbunden
  • der sichere präoperative Ausschluss einer fokalen adenomatösen Form ist daher von essentieller Bedeutung!

Zusatzhinweise

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  • der Hyperinsulinismus ist die häufigste Ursache persistierender Hypoglykämien im 1. Lj.
  • biochem. Leitsymptome bei Hyperinsulinismus: Hypoglykämie, erhöhte Insulinkonzentration, erniedrigte freie Fettsäuren und erniedrigte Ketonkörperkonzentration
  • bei jedem Pat. mit persistierendem Hyperinsulinismus sollte die therapeutische Wirksamkeit von Diazoxid ausgetestet werden

Literaturquellen

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  1. A.C. Muntau - Intensivkurs Pädiatrie - Urban u. Fischer
  2. S. Illing, S. Spranger - Klinikleitfaden Pädiatrie - Gustav Fischer Verlag

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