Hyperparathyreoidismus

Synonyme: Hyperparathyreose, HPT

Definition

Hyperparathyreoidismus

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Hyperparathyreoidismus:

Primärer Hyperparathyreoidismus [1;2]

  • Hierbei handelt es sich um eine Erkrankung der Nebenschilddrüsen, die auf einer Überproduktion von Parathormon (PTH) basiert.
  • Ursache bei Kindern meist ein thorakales Adenom.
  • Familiäre Prädispositionen sind möglich
  • Eine Sonderform stellt der Neonatale schwere Hyperparathyreoidismus (NSHPT) dar.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

  • keine direkte  Erkrankung der Nebenschilddrüsen. Diese produzieren zwar zu viel Parathormon, der Auslöser dafür ist aber meist eine Hypokalzämie oder Hypophosphatämie durch eine andere Grunderkrankung

Tertiärer  Hyperparathyreoidismus

  • entsteht meist aus einem sekundären Hyperparathyreoidismus. Es entwickelt sich eine reaktive Hyperkalzämie.

Ätiologie

Hyperparathyreoidismus

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Ätiologie des Hyperparathyreoidismus

1. Primärer Hyperparathyreoidismus [1;2]

  • Adenome
  • Hyperplasie der Epithelkörperchen
  • Karzinome der Epithelkörperchen
  • Multiple endokrine Neoplasien
  • Medikamente; z.B. Lithium, Thiaziddiuretika
  • Evtl. Mutationen im CaSR- Gen bei Kindern


2. Sekundärer Hyperparathyreoidismus [1;2]

Hypokalzämie oder Hypovitaminose D durch:

  • Enterale Ursachen (Malassimilation)
  • Hepatische Ursachen (z.B. Leberzirrhose
  • Nierenerkrankungen
  • geringe Sonnenexposition

3. Tertiärer Hyperparathyreoidismus [1;2]

  • Missverhältnis zwischen PTH- Sekretion und Bedarf [1]
  • Entstehung meist aus sekundärem Hyperparathyreoidismus

Epidemiologie

Hyperparathyreoidismus

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Epidemiologie des Hyperparathyreoidismus:

Primärer Hyperparathyreoidismus [3;4]

  • häufigste Ursache einer Hyperkalzämie
  • Bei mindestens 1 von 1000 Personen
  • Jährliche Neuerkrankungen: ca. 25 / 100.000 Einwohner
  • Besonders betroffen: Frauen während der frühen Menopause

Zum sekundären und tertiären Hyperparathyreoidismus stehen aktuell keine Erhebungen zur Verfügung.


Differentialdiagnosen

Hyperparathyreoidismus

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Anamnese

Hyperparathyreoidismus

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Anamnese bei  V.a. Primären, sekundären oder tertiären Hyperparathyreoidismus

  • Welche Veränderungen hat der Patient bemerkt?
  • Übelkeit?
  • Erbrechen?
  • Bestand vorher schon eine Ess- Brechstörung, z.B. Anorexie?
  • Zeichen von Muskelschwäche oder Zittern?
  • Gibt es bekannte Vorerkrankungen des Patienten?
  • Wie und womit werden diese behandelt?
  • Zieht sich der Patient in letzter Zeit häufig zurück?
  • Zeigt er Symptome von Antriebslosigkeit oder Depressionen?
  • Sind Depressionen bei diesem Patienten bekannt?
  • Womit und in welcher Dosierung werden diese behandelt?
  • Befindet er sich weiterhin in psychotherapeutischer oder psychiatrischer Behandlung?
  • Trinkt der Patient viel in letzter Zeit?
  • Muß er häufig Wasserlassen?
  • Hat der Patient Knochenschmerzen?
  • In welchem Bereich traten diese auf?
  • Hat der Patient regelmäßigen Stuhlgang?
  • Wie ist dieser gefärbt und geformt?
  • Gibt es bekannte Vorerkrankungen bzgl. der Schilddrüse oder Nebenschilddrüse in der Familie?
  • Gibt es bekannte Krebserkrankungen in der Familie?
  • Welche sind das und bei wem traten sie auf?
  • Erkrankungen?
  • Medikamenteneinnahme?

Diagnostik

Hyperparathyreoidismus

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Primärer Hyperparathyreoidismus [1;4]

Labor:

  • Hyperkalzämie (durch Ca- Mobilisierung aus Knochen, erhöhte Ca- Absorption intestinal, tubuläre Ca- Reabsorption); mindestens 3 Bestimmungen an verschiedenen Tagen; bei den meisten asymptomatischen Patienten beträgt die Kalziumkonzentration weniger als 1,0 mg/dl (0,25 mmol/l) über der Obergrenze [9]
  • Parathormon intakt: ↑ bei 80-90% [7], Normalwerte 10 to 60 pg/ml; bei [8] waren 10-20% der Patienten im Normalbereich oder waren nur minimal erhöht mit 35 bis 65 pg/ml; DD: bei Hyperkalzämie bei Tumoren: ↓
  • bei Ca ↑ und PTH ↑: Messung der Kalziumausscheidung im Urin; wenn erhöht (bei 40% [13]): pHPT gesichert; wenn normal (in den meisten restlichen Fällen [13]): pHPT oder familiäre hypkalziurische Hyperkalzämie (FHH); wenn erniedrigt: vermutlich FHH. Bei normaler oder erniedrigter Ca-Ausscheidung im Urin: Messung des 1,25(OH)₂- Vitamin D₃, wenn erniedrigt: pHPT mit Vitamin D-Mangel, wenn bei Vit. D-Substitution die Ca-Ausscheidung im Urin ansteigt auf normale oder hohe Werte. Wenn die Ca-Ausscheidung im Urin niedrig bleibt bei Vit. D-Substitution: vermutliche Diagnose FHH. 1,25(OH)₂- Vitamin D₃, wenn normal bei normaler oder niedriger Kalziumausscheidung im Urin: FHH-Screening
  • zur DD pHPT und FHH zusätzlich zur Ca-Ausscheidung im Urin ebenfalls sinnvoll: Kalzium/Kreatinin-Ratio im 24h-Sammelurin: Kalzium/Kreatinin Clearance Ratio  =  [Kalzium im 24h-Urin  x  Kreatinin im Serum]  ÷  [Serum Kalzium  x  Kreatinin im 24h-Urin]. Normal > 0,02. Bei < 0,01 Sensitivität für FHH 85%, Spezifität 88%, positiver Vorhersagewert 85%. Bei > 0,02 keine FFH [14,15]
  • bei Kalzium/Kreatinin Clearance Ratio < 0,02 ggf. CaSR- Rezeptor-Analyse [16]
  • bei V.a. FHH: familiäres Screening

DD zu sekundärem Hyperparathyreoidismus: Nierenfunktion

Beim normokalzämischen pHPT ist das PTH erhäht, das Kalzium jedoch im Normbereich. Für diese Diagnose müssen alle sekundären Ursachen ausgeschlossen werden. Meist liegt hier gleichzeitig ein hyperkalzämischer pHPT und ein Vitamin D-Mangel vor.

präoperative Lokalisierung:

  • Sonographie
  • Radionuklid- Szintigraphie

Ggf. zusätzlich apparative Diagnostik zur DD bzw. wenn obiges ohne hinreichenden Befund bzw. bei V.a. Malignität:

  • CT oder MRT
  • PET
  • Arteriographie

Sekundärer Hyperparathyreoidismus [1;4]

Labor:

zudem sollte bestimmt werden:

Ggf. kommt die Diagnose der Grundkrankheit/ Apparative Diagnostik hinzu: [1]

Bei V.a. Malassimilationssyndrom:

  • Fettbestimmung im Stuhl
  • Xylose- Belastungstest
  • Schilling- Test

Bei V.a. Leberzirrhose:

  • Labor: Leberwerte
  • Sonographie
  • Transiente Elastografie
  • Child- Pugh- Kriterien

Bei V.a. Cholestase:

Tertiärer Hyperparathyreoidismus [1;4]

  • Entwicklung einer Hyperkalzämie bei sekundärem Hyperparathyreoidismus; Ursache: Missverhältnis zwischen PTH- Sekretion und Bedarf [1]

Labor:

  • Hyperkalzämie
  • Parathormon (PTH) intakt: ↑
  • Untersuchungen bezüglich Ursache des sekundären HPT (s. dort)

Klinik

Hyperparathyreoidismus

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Klinik bei Hyperparathyreoidismus

Primärer Hyperparathyreoidismus [1;2;3]

Die meisten Patienten sind asymptomatisch! [1;3]

Auf Anfrage berichten viele scheinbar asymptomatische Patienten über unspezifische Symptome:

  • Müdigkeit
  • Schwäche, Adynamie
  • Gewichtsverlust
  • leichte kognitive oder neuromuskuläre Symptome

Sonst: „Stein- Bein- Magenpein“ [2] bzw. "bones, stones, abdominal moans and psychic groans"

  • Niere: Nephrolithiasis (häufigste Komplikation) [4], bei 15-20% der Patienten mit primärem HPT, Nephrokalzinose, chronische Niereninsuffizienz, Hyperkalziurie
  • psychiatrische Symptomatik: Lethargie, Depression, Psychosen, soziale und kognitive Auffälligkeiten
  • neuromuskuläre Symptomatik: Muskelschwäche
  • Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Obstipation
  • Knochen: Osteitis fibrosa cysica heute selten, dafür verringerte Knochendichte, evtl. Knochenschmerzen
  • Kardiovaskulär: Erhöhung des Blutdruckes
  • bei Kalzium ↑↑: Polydipsie, Polyurie

Sekundärer Hyperparathyreoidismus [1;2;3]

  • Symptomatik gemäß Grundkrankheit
  • Knochen- und Muskelschmerzen
  • Schwäche
  • Frakturen

Tertiärer Hyperparathyreoidismus [1]

  • Diagnose durch Labor

Eventuelle Symptome können dem Primären Hyperparathyreoidismus ähnlich sein; s.o. [1;2;3]

Klinik des Neonatalen schweren primären Hyperparathyreoidismus (NSHPT)

  • Schnell voranschreitenden Demineralisation des Skelettsystems
  • Thoraxdeformierungen
  • Rippenfrakturen
  • Dadurch Ateminsuffizienz

Therapie

Hyperparathyreoidismus

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Therapie des Hyperparathyreoidismus:
Behandlung des Primären Hyperparathyreoidismus: [1;2;3]
Operation:

bei Symptomatik [3;6] und

laut Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism indiziert bei asymptomatischen Patienten bei: [17]
  • Serum-Kalzium mehr als 1,0 mg/dl (0,25 mmol/l) über der Obergrenze des Referenzwertes
  • Kreatinin-Clearance
  • verringerter Knochendichte: T-Wert < 2,5 Standardabweichungen der Norm
  • Alter < 50J
  • Entfernung „hormonell aktiver“ Nebenschilddrüsen mit Schnellschnitt- und Parathormon-Kontrolle bei Hautschnitt, dann alle 10 Min.; letze Messung: 10 Min. nach Hautnaht
  • Bei Schwangeren wird die Entfernung eines Adenoms im 2. Trimenon empfohlen
  • Exploration auf betroffener Halsseite beginnen mit Kocherschem Kragenschnitt
  • Weiteres Vorgehen je nach Diagnose des Schnellschnittes
  • Ausführliche Dokumentation des Operationsverlaufes
  • Evtl. partielle autologe Transplantation von Epithelkörperchen in den M. brachioradialis, M. sartorius, M. rectus femoris unter Markierung der Lage mit z.B. Metallclips; allerdings nur, wenn keine Störung im CaSR- Gen vorliegt (Kinder)
  • Nachsorge: Wundkontrolle, Stimmbandprüfung, Bestimmung von Parathormon am 1. und 2. Tag postoperativ; Ca und Phosphat bis zu Normalwerten kontrollieren
  • Ggf. Regulierung einer Hypokalzämie
  • Thromboseprophylaxe
  • Ggf. Schmerztherapie
  • Fäden und Klammer entfernen: bis zum 5. Tag postoperativ
  • Ggf. onkologische Betreuung

Konservativ bei fehlender OP- Indikation (s.o.):
  • Vermeidung von Thiaziddiuretika und Lithium (s. Zusatzhinweise)
  • Reichlich Trinken
  • körperliche Aktivität
  • Kalziumaufnahme im mittleren Bereich (ca. 1000mg/Tag), da bei niedriger Ca-Aufnahme das PTH weiter erhöht wird und zu einer Abnahme der Knochendichte führt. < 800mg/Tag bei hohen Calcitriol-Konzentrationen
  • Vitamin D 400-600 Einheiten/Tag aus demselben Grund
  • Alle 3 Monate Nachkontrolle; Messung von Kalzium, Kreatinin; Knochendichte alle 1-2 Jahre. Bei gleichbleibenden Laborwerten und fehlender Symptomatik später ggf. Laborkontrollen ca. jährlich

Medikamente:

  • Östrogen-Gestagen-Therapie möglich bei postmenopausalen Frauen zur Verringerung des Knochenabbaus. Die Ca-Konzentration im Serum kann dadurch bis 1 mg/dl sinken und die Knochendichte leicht erhöhen [19]. Allerdings aufgrund von NW wie erhöhtem Brustkrebs-Risiko und kardiovaskulärer Erkrankungen nicht Therapie der 1. Wahl
  • Bisphosphonate: zur Verhinderung des Knochenabbaus bei unbehandeltem pHPT und Osteopenie bzw. Osteoporose bei Patienten, die nicht operiert werden können oder wollen. Kaum Änderung der Serum-Ca-Konzentration.
  • Vitamin D: bei gleichzeitigem Vitamin D-Mangel verschlechtert eine Substitution nicht die Hyperkalzämie [20], daher sollte es bei niedrigen Werten ≤20 ng/mL (50 nmol/l) substituiert werden [21]. Cave: bei Patienten mit Hyperkalzurie oder hoch normaler Kalziumausscheidung im Urin Gefahr von Nierensteinen!
  • Cinacalcet: Inhibition der PTH-Sekretion, Verringerung der Serum-Ca-Konzentration, keine Änderung der Knochendichte. In Deutschland zugelassen bei dialysepflichtigen Patienten mit sekundärem HPT und terminaler Niereninsuffizienz sowie pHPT, wenn keine OP möglich. [23]
Therapie der Hyperkalzämischen Krise: [1;5]

  • Infusion mit NaCl zur forcierten Diurese
  • Gabe von Bisphosphonaten (nicht bei Kindern!), z.B. Ampulle mit 2mg/ 2ml: 2-4 mg i.v. als Einzeldosis. max. 6 mg
  • Gabe von Schleifendiuretika, z.B. Furosemid : initial 100- 200mg i.v. dann je nach Diurese; maximale Tagesdosis: 1000mg; Kinder: 0,5 mg/kg/d i.v.
Behandlung des Sekundären Hyperparathyreoidismus [2]

  • Behandlung der Grunderkrankung
  • evtl. Substitution von Vit. D₃
  • evtl. Substitution von Kalzium
  • evtl. Cinacalcet: Inhibition der PTH-Sekretion, Verringerung der Serum-Ca-Konzentration, keine Änderung der Knochendichte. In Deutschland zugelassen bei dialysepflichtigen Patienten mit sekundärem HPT und terminaler Niereninsuffizienz sowie pHPT, wenn keine OP möglich [23]

Behandlung des Tertiären Hyperparathyreoidismus [1;2;3]
  • Aus Sekundären Hyperparathyreoidismus hervorgegangen: Behandlung der Grunderkrankung
Operativ [3]
  • wie bei Primärem Hyperparathyreoidismus
Hyperkalzämische Krise [1;5]
  • Infusion mit NaCl zur forcierten Diurese
  • Gabe von Bisphosphonaten, (nicht bei Kindern!) z.B. Ampulle mit 2mg/ 2ml: 2-4 mg i.v. als Einzeldosis. max. 6 mg
  • Gabe von Schleifendiuretika, z.B. Furosemid : initial 100- 200mg i.v. dann je nach Diurese; maximale Tagesdosis: 1000mg; Kinder: 0,5 mg/ kg/ d i.v.
Behandlung des Neonatalen schweren primären Hyperparathyreoidismus (NSHPT)
  • Alle Epithelkörperchen entfernen
  • Evtl. partielle autologe Transplantation von Epithelkörperchen in den M. brachioradialis; allerdings nur, wenn keine Störung im CaSR- Gen vorliegt

Komplikationen

Hyperparathyreoidismus

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Mögliche Komplikationen bei Hyperparathyreoidismus:

  • Ausbildung einer Hyperkalzämischen Krise bei ca. 1-2% der Patienten mit leichtem unbehandeltem pHPT [22]
  • Ateminsuffizienz bei  Neonatalem schweren primären Hyperparathyreoidismus
  • Komplikationen während oder nach der Operation → Patienten über die allgemeinen und speziellen Risiken aufklären! z.B. passagere Hypokalzämie, heisere Stimme etc.

Zusatzhinweise

Hyperparathyreoidismus

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Medikamente, die einen Hyperparathyreoidismus vortäuschen können und eine Hyperkalzämie verursachen können, sind:

  • Thiaziddiuretika
  • Lithium
  • Teriparatid
  • Theophyllin in hohen Dosen
  • Vitamin A in hohen Dosen

Prognose:

  • beim primären HPT ist die Mortalität erhöht, v.a. aufgrund kardiovaskulärer Veränderungen. In einer schwedischen Studie an 10.995 Patienten nach Entfernung der Nebenschilddrüsen betrug die Mortalitätsratio 1,2 und blieb bis 15 Jahre postoperativ bestehen. Alle Altersklassen sowie Männer und Frauen waren gleichermaßen betroffen. [11]
  • bei Patienten mit leichtem pHPT und Kalzium-Erhöhungen von durchschnittlich 11,2 mg/dl (2,8 mmol/l) wurde keine erhöhte Mortalität im Vergleich zu Kontrollen gefunden [12]

Literaturquellen

Hyperparathyreoidismus

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  1. AWMF Leitlinien der Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Endokrinologie als Sektion der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin mit der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie: Primärer Hyperparathyreoidismus; Leitlinien- Register- Nr. 027/036, Stand: 01/ 2010
  2. Herold Innere Medizin; Gerd Herold und Mitarbeiter 2010
  3. N Engl J Med 2011; 365: 2389- 2397, Dec. 22, 2011; Claudio Marcocci and Filomena Cetani from the Department of Endocrinology and Metabolism, Section of Endocrinology and Bone Metabolism, Universitiy of Pisa, Pisa, Italy: Primary Hyperparathyroidism
  4. Department of Medicine, College of Physicians and Surgeons, 630 West 168th Street, New York, New York 10032, John P. Bilezikian, MD et al.: Summary Statement from a Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: A Perspective for the 21st Century 
  5. Rote Liste 2008, Herausgeber Rote Liste GmbH, Frankfurt/ Main
  6. AWMF Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie- Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Endokrinologie: Operative Therapie benigner Schilddrüsenerkrankungen; Register Nr. 003/002; Stand 08/2010
  7. Endres DB, Villanueva R, Sharp CF Jr, Singer FR (1991): Immunochemiluminometric and immunoradiometric determinations of intact and total immunoreactive parathyrin: performance in the differential diagnosis of hypercalcemia and hypoparathyroidism. Clin Chem. 37(2):162.
  8. Nussbaum SR, Zahradnik RJ, Lavigne JR, Brennan GL, Nozawa-Ung K, Kim LY, Keutmann HT, Wang CA, Potts JT Jr, Segre GV (1987): Highly sensitive two-site immunoradiometric assay of parathyrin, and its clinical utility in evaluating patients with hypercalcemia. Clin Chem. 33(8):1364.
  9. Bilezikian JP, Silverberg SJ (2004): Clinical practice. Asymptomatic primary hyperparathyroidism. N Engl J Med. 350(17):1746.
  10. Silverberg SJ, Bilezikian JP (1996): Evaluation and management of primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 81(6):2036.
  11. Nilsson IL, Yin L, Lundgren E, Rastad J, Ekbom A (2002): Clinical presentation of primary hyperparathyroidism in Europe--nationwide cohort analysis on mortality from nonmalignant causes. J Bone Miner Res. 17 Suppl 2:N68.
  12. Söreide JA, van Heerden JA, Grant CS, Yau Lo C, Schleck C, Ilstrup DM (1997): Survival after surgical treatment for primary hyperparathyroidism. Surgery. 122(6):1117.
  13. Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris ES, Gartenberg F, Seldin D, Clemens TL, Bilezikian JP (1990): Nephrolithiasis and bone involvement in primary hyperparathyroidism. Am J Med. 89(3):327.
  14. Fuleihan Gel-H (2002): Familial benign hypocalciuric hypercalcemia. J Bone Miner Res. 17 Suppl 2:N51.
  15. Marx SJ, Stock JL, Attie MF, Downs RW Jr, Gardner DG, Brown EM, Spiegel AM, Doppman JL, Brennan MF (1980): Familial hypocalciuric hypercalcemia: recognition among patients referred after unsuccessful parathyroid exploration. Ann Intern Med. 92(3):351.
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  17. Bilezikian JP, Khan AA, Potts JT Jr, Third International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary Hyperthyroidism (2009):
    Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop.
    J Clin Endocrinol Metab. 94(2):335.
  18. Bollerslev J, Jansson S, Mollerup CL, Nordenström J, Lundgren E, Tørring O, Varhaug JE, Baranowski M, Aanderud S, Franco C, Freyschuss B, Isaksen GA, Ueland T, Rosen T (2007): Medical observation, compared with parathyroidectomy, for asymptomatic primary hyperparathyroidism: a prospective, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab.92(5):1687.
  19. McDermott MT, Perloff JJ, Kidd GS (1994): Effects of mild asymptomatic primary hyperparathyroidism on bone mass in women with and without estrogen replacement therapy. J Bone Miner Res. 9(4):509.
  20. Tucci JR (2009): Vitamin D therapy in patients with primary hyperparathyroidism and hypovitaminosis D. Eur J Endocrinol. 161(1):189-93. Epub 2009 Apr 21.
  21. Eastell R, Arnold A, Brandi ML, Brown EM, D'Amour P, Hanley DA, Rao DS, Rubin MR, Goltzman D, Silverberg SJ, Marx SJ, Peacock M, Mosekilde L, Bouillon R, Lewiecki EM (2009): Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab. 94(2):340.
  22. Scholz DA, Purnell DC (1981): Asymptomatic primary hyperparathyroidism. 10-year prospective study. Mayo Clin Proc. 56(8):473.
  23. Rote Liste online, accessed Feb 13, 2012

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