Hepatozelluläres Karzinom

Synonyme: Primäres Leberzellkarzinom, HCC, Leberzellkarzinom, Carcinoma hepatocellulare, malignes Hepatom

Definition

Hepatozelluläres Karzinom

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Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine maligne primäre Tumorerkrankung der Leber, bei der die Hepatozyten meist infolge einer Leberzirrhose entarten.

Vorwiegend handelt es sich hierbei um Adenokarzinome, in ca. 20 Prozent der Fälle kommt auch ein fibrolamelläres HCC (FL-HCC) vor.


Ätiologie

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Die Ursachen des hepatozellulären Karzinoms können sein:

  • Leberzirrhose (70-90%), insbesondere bei chronisch aktiver Hepatitis B und C (jeweils mit 35-120x erhöhtem Erkrankungsrisiko einhergehend)
  • Hämochromatose
  • Alkoholismus
  • Aflatoxin- und Thorotrast- (ehemals verwendetes radioaktives Röntgen-Kontrastmittel) induzierte HCC  haben heute in Mitteleuropa keine Bedeutung mehr
  • Nitrosamine
  • Evtl. langjährige Androgen- oder Östrogentherapie

Epidemiologie

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Zur Epidemiologie des Hepatozellulären Karzinoms (HCC):

  • in Südostasien und Afrika mit einer Inzidenz bis zu 30 / 100.000 Einwohner endemisch, dort in einigen Regionen das häufigste Malignom
  • in Europa und den USA mit 5-13 / 100.000 liegt eine niedrigere Inzidenz vor (neueren Daten zufolge jedoch steigend aufgrund von HCV-Infektionen)
  • Männer etwas häufiger als Frauen betroffen
  • Inzidenz mit dem Alter zunehmend

Differentialdiagnosen

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Anamnese

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Beim hepatozellulären Karzinom sind folgende Informationen von Bedeutung:

  • Leberzirrhose bekannt?
  • Chronische Hepatitis B oder C bekannt?
  • B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)?
  • Gewichtsabnahme?
  • Übelkeit, Erbrechen?
  • Fieber?

Diagnostik

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Zur Diagnostik des Hepatozellulären Karzinoms (HCC):

Klinische Untersuchung

  • evtl. derbe Knoten in der zirrhotischen Leber tastbar
  • Druckschmerz über der Leber
  • Hepatosplenomegalie
  • Ikterus
  • Aszites

Routinelabor

Tumormarker

  • α-Fetoprotein (AFP)
    • bei Grenzwert von 20ng/ml Sensitivität von 41-65%, Spezifität von 80-94%
    • AFP eignet sich nicht als HCC-Suchtest
    • unklare Leberraumforderung und AFP-Wert > 200ng/ml als sehr guter Prädiktionswert für das Vorliegen eines HCC
  • sinnvolle und praktikable Screeningstrategie bei Risikopatienten: AFP-Bestimmung und Sonographie in sechsmonatigen Intervallen

Kernspintomographie

  • In der Detektion und Ausbreitungsdiagnostik hat die Kernspintomographie mit geeigneten Kontrastmitteln eine herausragende Stellung
  • typisches Bild eines HCC: Hypervaskularisation in der arteriellen Phase mit einem langsamen "Washout" in der späten Phase
  • Verteilungsmuster kann bei Läsionen < 2cm fehlen und die Diagnose erschweren

Klinik

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Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) kann mit folgenden Symptomen einhergehen:

  • Hepatomegalie
  • Gewichtsabnahme
  • Oberbauchschmerzen
  • Evtl. Aszites, Ikterus, Anorexie, Splenomegalie, Übelkeit und Erbrechen, Fieber
  • Evtl. tastbarer Tumor

Häufig zu finden sind auch:

  • Hyperkalzämie
  • Gynäkomastie
  • Pubertas präcox
  • Hypercholesterinämie
  • Hypertriglyzeridämie
  • Hypoglykämie
  • Makroglobulinämie
  • hämolytische Anämie (paraneoplastische Syndrome)

Häufig sind die Patienten jedoch asymptomatisch (abgesehen von der Leberzirrhose), sodass die Verdachtsdiagnose anlässlich einer Routinesonographie gestellt wird.


Therapie

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Zur Therapie des Hepatozellulären Karzinoms (HCC):

Chirurgische Therapie (Resektion, Transplantation)

  • einzige kurative Behandlungsmöglichkeit
  • Resektion nur, sofern Leberfunktion befriedigend (Child-A) und singulärer, möglichst peripherer Herd < 3cm
  • bei singulären Herden > 5cm oder bis zu drei kleinen Herden kleiner je < 3cm werden mit einer Lebertransplantation (LTX) bessere Ergebnisse erzielt (3-Jahres-Überlebensraten: 83%, 5-Jahres-Überlebensraten: 75%)
  • durch Organmangel bedingte Wartezeit verschlechtert jedoch Ergebnisse dieser Therapieform
  • Überbrückung der Wartezeit
    • perkutane Ablationsverfahren bei Wartezeiten < 12 Monate
    • Resektion bei Wartezeiten > 12 Monate
  • Sorgfältiges Staging zum Ausschluss eines extrahepatischen Tumorbefalls vor LTX!

Lokale, perkutane Verfahren

  • bei kontraindizierter chirurgischer Therapie
  • verbreitet sind v.a. die Äthanolinjektion und thermoablative Maßnahmen

Perkutane, ultraschallgesteuerte Äthanolinjektion (PEI)

  • wenig invasiv
  • auch bei schlechtem AZ durchführbar
  • in der Praxis nur Behandlung von maximal 3 Herden < 3cm
  • einzelne Herde bis zu 5cm Größe können ebenfalls mit der PEI behandelt werden
  • Gefahr des "Needle Seeding
  • Überlebensvorteil in einer Studie nur für Pat. mit Child-A
  • Behandlung größerer singulärer Herde in Intubationsnarkose möglich, Langzeitergebnisse hierbei (3-Jahres-Überlebensrate):
    • 57% bei vorhandener Tumorkapsel
    • 42% bei fehlender Tumorkapsel

Radiofrequenzablation (RFA)

  • Tumorablation durch Hyperthermie
  • eingebrachte Sonde erzeugt über hochfrequenten Wechselstrom Temperaturen von bis zu 110° bei Volumen von 2-5cm Ø
  • Behandlung von 3-5 Herden bis 5cm Größe
  • längere Ablationsdauer bei gefäßnahen Herden
  • Besondere Vorsicht bei Herden in der Nähe temparaturempfindlicher Organe geboten (Magen, Darm)
  • Direktes Monitoring am besten unter Schnittbildkontrolle (CT)
  • RFA der PEI primär überlegen, jedoch kein Einfluss auf die Rezidivrate nach einem Jahr

transarterielle Chemoembolisation (TACE)

  • beruht auf dem Prinzip, dass das HCC im Gegensatz zum funktionellen Lebergewebe durch A. hepatica versorgt wird
  • Grundvoraussetzung ist eine gute Leberfunktion
  • Child-B und -C-Pat. erleiden häufiger Komplikationen
  • Pfortaderthrombose als konträr diskutierte Kontraindikation
  • meist mit Lipiodol (Embolisat) und Doxorubicin (Chemotherapeutikum) durchgeführt
  • Günstig für die Therapie: Tumorgröße < 4cm, Lipiodolaufnahme > 75%
  • Ungünstig: postinterventionelle Tumorreduktion < 50 Prozent nach zwei Sitzungen
  • bei multiplen, großen Herden häufig die einzig sinvolle interventionelle Maßnahme
  • Überlebensvorteil (63% 2-Jahres-Überlebensrate vs. 27% bei unbehandelten Pat.)
  • zusätzliche orale, systemische Chemotherapie bietet kaum Vorteile (Überlebensrate unverändert)
  • Kombination der TACE mit PEI bei kleinen Tumoren vorteilhaft
  • Präoperative TACE erlaubt Downstaging, was die Rezidivrate bei Resektion und Transplantation verringert

Radiatio

  • alleinige externe Radiatio gilt als obsolet
  • intraarterielles I-Lipiodol möglicherweise gleichwertig zur TACE, jedoch bisher kein Überlebensvorteil

Medikamentöse Therapie

  • v.a. bei metastasierten oder sehr ausgedehnten Tumoren angewendet
  • Tamoxifen als Monotherapie konstrovers diskutiert → Ältere Studien zeigen einen Überlebensvorteil, der jedoch in jüngeren großen Studien nicht reproduziert werden konnte
  • Die Gabe von Octreotid (2x 250 μg) erbrachte in einer Studie einen Überlebensvorteil, der durch eine andere jedoch nicht bestätigt werden konnte.
  • Allen getesteten Chemotherapeutika gemeinsam ist die hohe Toxizität und signifikante Reduktion der Lebensqualität
  • Eine Chemotherapie kann ausgewählten Patienten nur im Rahmen kontrollierter Studien empfohlen werden

Komplikationen

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Das hepatozelluläre Karzinom kann mit folgenden Komplikationen einhergehen:

  • Übergreifen (Abhängig von Lage u. Stadium) auf
    • benachbarte Organe (Zwerchfell, Niere)
    • Gefäße (Pfortader, Lebervenen, Vena Cava)
    • Gallenwege
  • Lungenmetastasen (40%)
  • Tod

Zusatzhinweise

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Prognose des hepatozellulären Karzinoms:

  • unbehandelt sehr schlecht (mittlere Überlebenszeit ca. 6 Monate nach Diagnosestellung)
  • Effektive Prävention des HCC daher von großer gesundheitspolitischer Bedeutung

Wirksame Ansatzpunkte der Prävention

  • Vermeidung von Noxen und Toxinen
  • primäre Prävention einer Virushepatitis (HBV-Impfung!)
  • Therapie der akuten Hepatitis C
  • Therapie der chronischen Hepatitis B und C
  • Therapie der Hämochromatosesowas
  • Primärprophylaxe mit nierig dosiertem Interferon bei Hepatitis-C Patienten sinnvoll (bei Non-Respondern einer HCV-Therapie mit beginnendem zirrhotischem Umbau)
  • Prophylatischer Effekt von Interferon scheint bei Hep-B-induziertem HCC gänzlich zu fehlen

Kriterien für die Auswahl geeigneter HCC-Patienten für eine Lebertransplantation (LTX):

  • Milan-Kriterien
    • Solitärer Herd ≤ 5cm Ø
      oder
    • max. 3 Herde je < 3cm Ø
  • UCSF-Kriterien
    • Solitärer Herd ≤ 6,5cm Ø
      oder
      max. 3 Herde, größter Herd ≤ 4,5cm Ø und totaler Tumordurchmesser ≤ 8cm Ø ohne makroskopische Gefäßinvasion

Literaturquellen

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  1. (2003) Therapie des hepatozellulären Karzinoms - Dietrich, Geier, Tacke, Gartung, Matern - Deutsches Ärzteblatt
  2. http://aerzteblatt.lnsdata.de/pdf/100/12/a772.pdf>
  3. (2007) Hahn J-M - Checkliste Innere Medizin - Thieme Verlag
  4. (2006) Drebber U, Dienes HP - Diagnose und Differenzialdiagnose des hepatozellulären Karzinoms - Springer
  5. (2008) Renz-Polster H, Krautzig S - Basislehrbuch Innere Medizin - Urban & Fischer Verlag, Elsevier
  6. (2006) Weylandt K, Klinggräff P - DD Innere Kurzlehrbuch der Inneren Medizin und differentialdiagnostisches Kompendium - Lehmanns Media
  7. (2009) Thieme Verlag - Innere Medizin - Duale Reihe - Thieme
  8. (2009) Herold G - Innere Medizin 2010 - Herold, Köln
  9. (2007) Piper W - Innere Medizin - Springer

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