Hepatitis B und D

Synonyme: Virushepatitis B und D, HBV, HDV

Definition

Hepatitis B und D

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Die Hepatitis B ist eine Leberentzündung, verursacht durch eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (DNA-Virus aus der Familie der Hepadna-Viren). Eine Infektion kann als akute Erkrankung verlaufen, bleibt jedoch in der Mehrzahl der Fälle inapparent. In < 1% der Fälle verläuft die Neuinfektion als fulminante Hepatitis mit massivem Leberzell-Schaden.

Das Hepatitis D Virus ist natürliches Satelliten-Virus des HBV mit einem viroid-ähnlichen Genom. Es kann zwar unabhängig von HBV replizieren, braucht für Morphogenese, Freisetzung und Infektiosität aber die Hüllproteine des HBV. Die Hepatitis D kann als Koinfektion oder Superinfektion zusammen mit der Hepatitis B vorkommen.


Ätiologie

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Zu den Ursachen der Hepatitis B und D:

Erreger: Hepatitis-B-Virus (HBV, DNA-Virus aus der Familie der Hepadnaviren), Hepatitis-D-Virus (HDV, inkomplettes RNS-Virus)

Übertragungswege:

  • Sexuell: 65% der Hepatitis-B-Infektionen
  • Parenteral: kontaminierte Instrumente, Nadelstichverletzungen (mittleres Risiko bei kontaminierter Nadel: 30%), gemeinsames Nutzen von Nadeln bei Drogenabhängigen, Blut und Blutprodukte
  • Perinatal: Screening auf HBsAG nach der 32. Schwangerschaftswoche
  • bereits geringe Mengen reichen für eine Infektion aus, daher bei engem Kontakt, z. B. innerhalb einer Familie, möglich
  • Riskofaktoren: Drogenkonsum, Doping, Piercing, Blutprodukte, Hämodialyse, OPs, zahnmedizinische Eingriffe
  • nach einer HBV-Infektion erfolgt meist eine lebenslange Immunität ohne Krankheit
  • das Virus kann jedoch auch persistieren

Epidemiologie

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Das HBV gehört weltweit  zu den häufigsten Infektionserregern und ist die häufigste Ursache der Virushepatitis.

HBV weltweit:

  • machen ca. 40% der Bevölkerung während ihres Lebens eine HB-Infektion durch, große Unterschiede in der Prävalenz, je nach geografischer
    Lage, ethnischer Zugehörigkeit und Risikokonstellation.
  • sind 5% chronisch infiziert
  • gibt es jährlich bis zu 1 Millionen Todesfälle
  • mindestens 350 Millionen Menschen persistierend mit HBV infiziert
  • Jährlich sterben ca. 600.000 Menschen an den Folgen einer akuten oder chronischen Hepatitis B

HBV Deutschland:

  • Seroprävalenz für HBsAg, das eine chronische Infektion anzeigt, ca. 0,6%, für Anti-HBc, das auch durchgemachte Infektionen erfasst, ca. 7%
  • Das Risiko einer chronischen Infektion nimmt mit dem Alter ab [1]
  • Das Risiko einer manifesten Erkrankung nimmt im Alter dagegen zu [1]

HBV Endemie:

In den Regionen, in denen viele Virusträger leben: Prävalenz der Virusträger:

  • über 8% in Zentralafrika und China
  • 2-7% im mittleren Orient, Nordafrika, Ost- und Südeuropa
  • unter 2% in den restlichen Gebieten (0,6% in Deutschland)

HBV Sporadisches Auftreten:

  • i.v.-Drogenabhängige
  • Sextouristen, Personen mit häufigem Partnerwechsel
  • Tätowierte
  • Personal im Gesundheitsdienst
  • Reisende in den endemischen Ländern
  • Kinder HBsAg-positiver Mütter

Das HDV tritt in Verbindung mit dem HBV auf:

HDV weltweit:

  • ca. 5% der HBV-Infizierten sind auch HDV-positiv.
  • Koinfektion in Westeuropa bei 5 – 12% der Patienten mit einer chronischen Hepatitis B [1]
  • Letalität der Hepatitis D ca. 10-mal so hoch ist wie die einer alleinigen HBV-Infektion [1]

HDV Endemie:

  • Der Durchseuchungsgrad ist hoch im Mittelmeerraum, Rumänien, vorderen Orient, in Teilen von Afrika und in Gebieten des Amazonas

HDV Sporadisches Auftreten:

  • Bei HBV-Risikogruppen

Differentialdiagnosen

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Anamnese

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Bei der Hepatitis B und D sind folgende Informationen von Bedeutung:

  • Müdigkeit/ Abgeschlagenheit?
  • Fieber?
  • Verwirrtheit?
  • Appetit?
  • Übelkeit/ Erbrechen/ Oberbauchbeschwerden?
  • Gewichtsverlauf?
  • Druckschmerz in der Lebergegend?
  • Leberzeichen?
  • Ikterus?
  • Dunkel verfärbter Urin?
  • Heller Stuhl?
  • Juckreiz?
  • Uncharakteristische Exantheme?
  • Rheumatoide Gelenkbeschwerden?
  • Myalgien?
  • Frühere Krankheiten?
  • Partner HBV-positiv?
  • Drogenabusus
  • Alkoholkonsum?
  • Medikamenteneinnahme?
  • Mögliche Infektionsquelle bekannt (z.B. Nadelstichverletzung)?
  • Auslandsaufenthalte?

Diagnostik

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Leitliniengemäß sollte eine Diagnostik bezüglich Hepatitis B erfolgen bei: [1]

  • Personen mit erhöhten Leberwerten und/oder klinischen Zeichen einer Hepatitis
  • Patienten mit Leberzirrhose/-fibrose
  • Patienten mit hepatozellulärem Karzinom
  • Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HBsAg-Prävalenz
  • Familien- oder Haushaltsangehörigen bzw. Sexualpartnern HBV-Infizierter oder Personen mit Kontakten zu Infizierten, die eine HBV-Übertragung ermöglichen
  • medizinischem Personal
  • Patienten in psychiatrischen Einrichtungen, Bewohnern von Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte, Insassen von Justizvollzugsanstalten
  • homosexuellen Männern und/oder Personen mit häufig wechselnden Sexualkontakten
  • aktiven und ehemaligen i. v. Drogenbenutzern
  • Dialyse-Patienten
  • HIV- und/oder HCV-Infizierten
  • Empfängern von Organtransplantaten vor und nach Transplantation
  • Blut-, Gewebe-, Samen- und Organspendern
  • Patienten vor bzw. während einer immunsuppressiven Therapie oder Chemotherapie
  • Schwangeren (nur HBsAg) ab der 32. SSW
  • Kinder von HBsAg-positiven Müttern

Familienmitgliedern bzw. Partnern und engen Kontaktpersonen HBV-Infizierter muss eine HBV-Diagnostik und ggf. Impfung angeboten werden!

Vorgehen nach initialer HBV-Diagnostik (s.u.): [1]

  • Anti-HBc-negative Personen der oben genannten Risiko-Gruppen sowie alle Kinder und Jugendliche, die über keinen ausreichenden Impfschutz verfügen, sollen gegen das Hepatitis-B-Virus geimpft werden 
  • Bei HBsAg-positiven Personen soll die Aktivität der Lebererkrankung bestimmt und eine Therapie-Indikation abgeklärt werden. Es sollte eine Impfung gegen das Hepatitis-A-Virus empfohlen werden (wenn kein Schutz vorliegt).

Initiale Diagnostik bei V.a. akute Hepatitis B:

1. Anamnese (s. dort)

2. Klinische Untersuchung

3. Labor:

  • Nachweis von evtl. Koinfektionen (HDV, HIV, HCV, Lues)
  • Hepatitis-A-Virus-Serologie (Frage: Impfung)
  • Klinisch-chemische Labortests: GOT, GPT, GGT, Gerinnungsstatus, bei V.a. Synthesestörung zusätzlich Quick, Albumin
  • Ultraschall Abdomen (RF? Begleiterkrankungen? Leberumbau?)
  • Alpha-Fetoprotein-Bestimmung (nur bei erhöhtem HCC-Risiko oder Raumforderung in der Leber)
  • evtl. Leberbiopsie bei chronischer HBV-Infektion, wenn sich daraus Konsequenzen für Diagnose, Verlaufsbeurteilung und/oder Therapie ableiten lassen
  • Serologie: initial HBsAg, Anti-HBc
  • falls beide positiv: HBeAg, Anti-HBe; Anti-HBc IgM; bei schwerem Verlauf: Anti-HDV und HBV-DNA quantitativ
  • falls HBsAg isoliert positiv: HBsAg-Bestätigungstest (Ausschluss einer falsch positiven Reaktion) - falls bestätigt positiv: HBeAg, HBV-DNA; nach 2 – 4 Wochen Kontrolle: HBsAg, Anti-HBc und Anti-HBc IgM
  • falls nur Anti-HBc positiv: Anti-HBs
    – falls Anti-HBs positiv: durchgemachte HBV-Infektion mit klinischer Ausheilung; evtl. Kontrolle im Verlauf bis Anti-HBs ≥ 10 IU/l)
    – falls Anti-HBs negativ oder ALT erhöht: Anti-HBc-IgM; HBV-DNA quantitativ (DD: akute HBV-Infektion/HBV-Escape-Variante/„Anti-HBc only“);
    • HBs-Ag und HBe-Ag: positiv zwischen der 8. und 20. Woche nach Infektion
    • Anti-HBc-IgM: Anstieg ab der 8. Woche nach Infektion und bis zu 6 Monaten positiv

Initiale Diagnostik bei V.a. chronische Hepatitis B:

  • Initial: HBsAg und Anti-HBc
  • falls beide positiv: HBeAg, Anti-HBe; Anti-HBc-IgM (bei DD: akute Hepatitis B); HBV-DNA quantitativ; Anti-HDV
  • falls HBsAg isoliert positiv: HBsAg-Bestätigungstest (Ausschluss einer falsch positiven Reaktion), falls positiv: HBeAg, HBV-DNA (DD: akute/okkulte HBV-Infektion); nach 2 – 4Wochen: Kontrolle Anti-HBc
  • falls nur Anti-HBc positiv: Anti-HBs. Falls negativ: Anti-HBc bestätigen, wenn bestätigt: „Anti-HBc only“-Status, bei klinischen Symptomen
    oder Frage der Infektiosität: HBV-DNA quantitativ. Wenn HBV-DNA positiv: okkulte HBV-Infektion

Labordiagnostische Kriterien einzelner Verlaufsformen:

Akute Hepatitis B:

  • HBsAg positiv und Anti-HBc-IgM hoch positiv;
  • bei fehlendem HBsAg: HBeAg, HBV-DNA
  • Verlauf ≤6 Monate

Chronische Hepatitis B:

  • – HBsAg + > 6 Monate
    – persistierend oder intermittierend erhöhte ALT/GPT-Werte
    – HBV-DNA initial > 2000 IU/ml
    – Leberbiopsie mit Zeichen der chronischen Hepatitis
  • Sonderfall: „Anti- HBc-only“-Status: HBsAg negativ; Anti-HBc positiv, Anti-HBs negativ oder < 10 IU/l. Evtl. begleitet
    von einer niedrig titrigen Virämie (HBV-DNA ≤ 20 IU/ml). Prävalenz in Deutschland 1,4 – 2,2% v. a. bei Patienten > 65 Jahre und bei Koinfektionen mit Hepatitis- C-Virus (HCV). Geht nicht mit einer Hepatitis einher, aber Risiko der Übertragung bei Blut- oder Organspenden oder -kontakt. Unter Immunsuppression evtl. Reaktivierung der HBV-Replikation und einer Hepatitis B.
  • Sonderfall: okkulte HBV-Infektion. Trotz negativen HBsAgs ist dabei HBV-DNA nachweisbar (normalerweise < 200 IU/ml bzw. < 1000 Kopien/ml HBV-DNA). Anti-HBc und Anti-HBs-Antikörper können, müssen aber nicht nachweisbar sein. Gehäuft bei Patienten mit HCV- oder HIV-Infektion, kryptogener Leberzirrhose oder HCC. Transiente, okkulte HBV-Infektion manchmal bei völlig gesunden Personen, besonders nach vorangegangener erfolgreicher Impfung, wenn der Anti-HBs-Titer auf < 100 IU/L abgesunken ist. Gefahr der Virus-Übertragung bei Blut-, Gewebe oder Organspende und Risiko einer Hepatitis unter Immunsuppression.

HBsAg-Träger-Status:

  • HBsAg + > 6 Monate
  • persistierend normale ALT/GPT-Werte
  • Leberbiopsie (optional) ohne wesentliche Hepatitis (Grading 0 –1 nach Desmet)
  • hochvirämisch: HBeAg + ; HBV-DNA > 2000 IU/ml (selten: HBeAg negativ bei HBeAg-negativen HBV-Varianten)
  • inaktiv: HBeAg negativ; HBV-DNA ≤ 2000 IU/ml

ausgeheilte Hepatitis B:

  • Nachweis von Anti-HBc und Anti-HBs ≥ 10 IU/l
  • HBsAg negativ
  • HBV-DNA negativ (in Ausnahmefällen kann auch bei einer ausgeheilten Hepatitis B mittels PCRnoch HBV in minimalen Mengen nachweisbar sein (d. h. < 20 IU/ml))

Hepatitis Delta (Hepatitis D):

  • HBsAg positiv
  • Anti-HDV positiv
  • falls HDV-RNA positiv: aktive Infektion

Diagnostik der Hepatitis D:

  • bei allen Hepatitis- B-Patienten sowohl bei neu diagnostizierter HBV-Infektion und bei fehlender Testung bei bekannter HBV-Infektion empfohlen
  • Insbesondere Ausschluss bei Exazerbation einer chronischen Hepatitis B
  • Screening-Test zum Nachweis einer akuten oder stattgehabten Infektion mit HDV: Anti-HDV-Antikörper. Da keine Unterscheidung möglich zwischen einer persistierenden und einer ausgeheilten Hepatitis D, soll bei positivem Anti-HDV die HDVRNA im Blut bestimmt werden. Die Quantifizierung der HDVRNA dient der Therapie-Überwachung.
  • Eine chronische HDV-Infektion ist durch die Persistenz der HDV-RNA über mindestens 6 Monate definiert.

Verlaufskontrolle der akuten Hepatitis B:

  • Eine akute HBV-Infektion sollte überwacht werden, bis eine Anti-HBs-Serokonversion erfolgt ist
  • Transaminasenaktivität und Prothrombinzeit nach klinischem Bedarf und Verlauf (cave: fulminantes Leberversagen!) wiederholen bis zur Normalisierung
  • HBsAg/Anti-HBs alle 3 – 12 Monate bis zur Anti-HBs-Serokonversion
  • Immunität kann bei Anti-HBs > 10 IU/l angenommen werden, wenn HBsAg negativ ist
  • bei HBsAg negativ/Anti-HBs < 10 IU/l: HBV-DNA; Kontrolle nach 12 Monaten
  • bei erhöhtem HCC-Risiko: regelmäßige Ultraschalluntersuchung des Abdomens und ggf. AFP-Bestimmung zur Früherkennung eines HCC. Das
    Kontrollintervall je nach klinischem Verlauf 3 – 12 Monate

Verlaufskontrolle der chronischen Hepatitits B:

  • Vor Therapie: HBV-DNA quantitativ, HBV-Genotypisierung (bei therapeutischer Relevanz), klinisch-chemische Labortests
  • Kontrolle je nach klinischer Aktivität der Erkrankung zunächst alle 3, später alle 12 Monate, bei Vorliegen einer Leberzirrhose alle 6 Monate:
  • klinische Chemie (Leberentzündungs- und Lebersynthese-Parameter, Blutbild, Prothrombinzeit)
  • HBeAg (sofern initial positiv) nach 4 Wochen und nach 12 Wochen, dann alle 3 – 6 Monate, wenn negativ: Anti-HBe
  • HBsAg (ggf. quantitativ), (wenn negativ: Anti-HBs) bei Verlust des HBeAg und/oder anhaltendem Abfall der HBV-DNA (< 200 IU/ml); eine quantitative Bestimmung des HBsAg kann hilfreich sein
  • HBV-DNA (quantitativ)
  • bei erhöhtem HCC-Risiko: Ultraschall des Abdomens und ggf. AFP-Bestimmung
  • bei Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga: bei Anstieg der Virämie trotz gesicherter Einnahme oder bei fehlendem initialem Ansprechen: Bestimmung von Resistenz-vermittelnden Mutationen im HBV Polymerase-Gen
  • klinisch-chemische Labortests alle 3 Monate (B)

Verlaufskontrolle bei HBsAg-Trägerstatus

  • Transaminasenaktivität und HBV-DNA quantitativ: im ersten Jahr mind. 3 × , im zweiten Jahr mind. 2 × , danach alle 12 Monate
  • bei Anstieg der Transaminasenaktivität über den Normwert: siehe chronische Hepatitis B
  •  HBeAg alle 12 Monate, wenn negativ: Anti-HBe, HBsAg
  • wenn HBsAg negativ: Anti-HBs
  • bei erhöhtem HCC-Risiko: Ultraschall des Abdomens und ggf. AFP in Abhängigkeit vom Risikoprofil alle 3 – 12 Monate

Klinik

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  • Inkubationszeit: 2-6 Monate, bei Simultaninfektion 3-4 Monate
  • Infektionsrisiko besteht solange das HBs-Ag positiv und HBV-DNA nachweisbar ist
  • ca. 65% der Infizierten bleiben asymptomatisch

Die Klinik der Hepatitis B und D ist hochvariabel und kann asymptomatisch oder fulminant verlaufen.

Risikofaktor für die Progression einer Hepatitis B sowie für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms und einer Leberzirrhose: hohe Viruslast (> 2000 IU/ml HBV-DNA, das entspricht 104 Kopien DNA/ml)

Prodromalstadium (Dauer ca. 2-7d):

  • Grippale Symptome : Subfebrile Temperaturen, Abgeschlagenheit
  • Gastrointestinale Beschwerden: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Druckschmerz im rechten Oberbauch, evtl. Diarrhö
  • Evtl. Arthralgien und flüchtiges Exanthem

Stadium der hepatischen Organmanifestation (Dauer ca. 4-8 Wo):

  • Anikterischer Verlauf
  • Ikterischer Verlauf: Dunkelfärbung des Urins und Entfärbung des Stuhls, Ikterus, Juckreiz
  • Häufig Lebervergrößerung
  • Evtl. leichte Milzvergrößerung und Lymphknotenschwellung
  • hohe Transaminasen und hohes Bilirubin
  • Abfall des Quickwerte

Extrahepatische Manifestationen (Ausprägung je nach Viruslast):

  • Makulopapulöse Exantheme
  • Arthritiden
  • Panarteriitis nodosa
  • Membranöse Glomerulonephritis
  • Dermatitis

Therapie

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Therapie der akuten Hepatitis B: [1]

  • Aufgrund der hohen Spontanheilungsrate (95-99%) der akuten Hepatitis B beim Erwachsenen in der Regel keine Therapie-Indikation für die aktuell verfügbaren antiviralen Medikamente
  • Sonderfälle: Patienten mit schwerer akuter oder fulminanter Hepatitis B. Bei Anzeichen einer Einschränkung der Lebersynthese sollten diese Patienten antiviral behandelt und frühzeitig in einem Transplantationszentrum betreut werden

Therapie der chronischen Hepatitis B: [1]

Therapieindikation:

  • Alle Patienten mit chronischer Hepatitis B sind grundsätzlich Kandidaten für eine antivirale Therapie. Die Indikationsstellung berücksichtigt in erster Linie die Höhe der Virusreplikation (Grenzwert 2000 IU/ml), den Entzündungs- und Fibrosestatus in der Biopsie und die Transaminasen-Aktivität im Serum (wiederholt erhöht) 
  • Insbesondere Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose benötigen eine konsequente antivirale Therapie unabhängig von der Höhe der Virämie 
  • Reaktivierungen der Hepatitis-B-Virusreplikation durch Immunsuppression erhöhen das Risiko von akuter Dekompensation und Zirrhose und sollten durch eine präventive Therapie verhindert werden 
  • Eine Therapie mit einem Nukleos(t)id-Analogon während der Schwangerschaft kann erwogen werden, wenn der mögliche Nutzen größer erscheint als die Risiken
  • Berufliche und soziale Aspekte sowie extrahepatische Komplikationen können im Individualfall eine Therapie begründen 
  • Aufgrund der guten Verträglichkeit der oralen antiviralen Therapie stellt ein Alkohol- oder Drogenkonsum keine Kontraindikation gegen eine Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga dar

in aller Regel behandlungsbedürftige Patienten:

  • HBeAg-positiv, HBV-DNA > 2000 IU/ml, ALT/GPT erhöht oder Histologie >minimale entzündliche Aktivität/geringe Fibrose
  • HBeAg-negativ, HBV-DNA > 2000 IU/ml, ALT/GPT erhöht oder Histologie >minimale entzündliche Aktivität/geringe Fibrose 

besonders behandlungsbedürftige Patienten:

  • HBV-DNA-positive Patienten mit deutlicher oder fortschreitender Fibrose
  • Patienten mit (dekompensierter) Zirrhose bei Virusnachweis

in der Regel nicht behandlungsbedürftige Patienten:

  • HBsAg-Träger (B): wiederholt HBV-DNA-negativ oder sehr niedrige HBVDNA Konzentrationen (< 2000 IU/ml), wiederholt normale Transaminasen
    und höchstens minimale entzündliche Aktivität/geringe Fibrose in der Leberbiopsie

Ziel:

  • dauerhafte Suppression der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze
  • Langfristiges Ziel: Serokonversion von HBs-Antigen zu Anti-HBs-Antikörpern

Medikamente zur Behandlung der chronischen Hepatitis B:

Zunächst sollte geprüft werden, ob eine Therapie mit Alpha-Interferon in Frage kommt.

Alpha-Interferone:

  • Der Einsatz von (PEG)-Interferon alpha soll bei allen Patienten geprüft werden
  • Aufgrund der mindestens äquivalenten Ansprechraten, aber einer patientenfreundlicheren Applikation einmal pro Woche
    ist die Therapie mit PEG-Interferon alpha empfehlenswerter als Standard-Interferon alpha
  • Faktoren, die für den Einstz von PEG-Interferon sprechen: Patientenwunsch, mindestens 2-fach erhöhte Transaminasen (ideal mindestens 5-fach
    erhöhte Transaminasen), HBV-DNA < 108 IU/ml, HBV-Genotyp A (andere Genotypen sollten aber bei zusätzlichen günstigen Faktoren eine Therapie nicht ausschließen)
  • Pegyliertes Interferon alpha-2a: 180 μg 1 × /Woche für 48 Wochen
  • Interferon alpha-2a: 2,5 –5 Mio. IU pro m2 Körperoberfläche 3 × /Woche f. 4 –6 Monate
  • Interferon alpha-2b: 5 – 10 Mio. IU 3 × /Woche (jeden 2. Tag) s. c. 4 –6 Monate
  • unter der Gabe von (PEG)-Interferon alpha kann es zu einem intermittierenden Anstieg der Transaminasen („Flare“) kommen. Dieser
    ist prognostisch günstig anzusehen und sollte nicht zum Absetzen der Therapie führen
  • KI: Schwangerschaft und Stillzeit absolute KI, ebenfalls sollten Patienten mit fortgeschrittener oder dekompensierter Leberzirrhose
    (Child B/C) sollen nicht mit (PEG)-Interferon alpha behandelt werden. (Risiko der Induktion einer schweren Exazerbation der Erkrankung)
  • Therapieansprechen HBeAg-positive Patienten: Anti-HBs-Serokonversion bei 2 – 11% der Patienten 3 – 6 Jahre nach Beginn einer IFN-Therapie. Im weiteren Langzeitverlauf (bis zu 14 Jahren) weiterer Anstieg der Anti-HBs-Serokonversionen. Dauerhafte Anti-HBe-Serokonversion in ca. 70 – 77% der Fälle und niedrige HBV-DNA am Therapieende in 57 – 58% der Fälle. Kein geringeres Ansprechen bei fortgeschrittener Leberfibrose und kompensierter Leberzirrhose.
  • Therapieansprechen HBeAg-negative Patienten: häufiger Rückfall mit Anstieg der virologischen und histologischen Aktivität
  • Eine Kombinationstherapie aus PEG-Interferon alpha und Nukleos(t)id-Analoga außerhalb von Studien wird aktuell nicht empfohlen.

Nukleosid-Analoga:

  • Vergleich zu Alpha-Interferon: besseres virologisches Ansprechen der Nukleos(t)id-Analogatherapie, während die PEG-Interferonalpha-
    Therapie sowohl bei HBeAg-positiven als auch HBeAgnegativen Patienten häufiger zu Serokonversion bzw. Verlust des HBeAg bzw. HBsAg führt. Auch im Langzeitverlauf nach Therapieende Rückfallraten höhere Rate an Patienten mit niedriger HBV-DNA-Konzentration und HBeAg- bzw. HBsAg-Verlust bzw. Serokonversion nach der PEG-Interferon-alpha-Therapie im Vergleich zur Nukleos(t)id-Analogamonotherapie
  • Lamivudin: 100 mg einmal täglich
  • Entecavir: 0,5 mg einmal täglich; 1,0mg bei Patienten mit Lamivudin-Resistenz
  • Telbivudin: 600 mg einmal täglich
  • Ein ausreichendes Therapieansprechen auf eine Nukleos(t)id- Analoga-Therapie besteht, wenn nach 6 Monaten eine Reduktion der HBV-DNA auf < 200 IU/ml und nach 12 Monaten eine negative HBV-DNA vorliegt
  • Resistenz: wenn nach primärem Ansprechen ein Anstieg der HBV-DNA (mindestens 1 log-Stufe über Nadir) unter fortgesetzter antiviraler Therapie und Therapieadhärenz auftritt
  • Therapieansprechen: unabhängig vom HBV-Genotyp; höhere Ansprechraten bei deutlich erhöhten Transaminasen (> 2- bis 5-fach erhöht) und niedriger Ausgangviruslast (< 108 IU/ml); jüngerem Alter. Ein höherer Body-Mass-Index ist mit einem schlechteren Therapieansprechen assoziiert
  • bei Langzeittherapie: Bei negativer HBV-DNA sollte die HBV-DNA im Langzeitverlauf
    mindestens alle 6 Monate kontrolliert werden, Kreatinin im Serum zur Abschätzung der GFR soll vor Therapie und regelmäßig während der Therapie bestimmt werden, Komorbiditäten sind zu beachten und bei der Auswahl der antiviralen Therapie sowie der Überwachungsintervalle zu berücksichtigen
  • Dauer: zunächst dauerhafte Durchführung. HBeAg-positive Patienten sollen nach erfolgter HBeAg-Serokonversion für mindestens
    12 Monate weiterbehandelt werden. Vor Beendigung der Therapie sollte eine negative HBV-DNA vorliegen. Die Therapiedauer bei HBeAg-negativen Patienten ist nicht genau definiert, in der Regel ist eine Dauertherapie notwendig. Eine antivirale Therapie mit Nukleosid- oder Nukleotid-Analoga
    kann nach Anti-HBs-Serokonversion beendet werden.
  • Eine Kombinationstherapie von Nukleosid- und Nukleotid-Analoga führt zu keinen additiven oder synergistischen antiviralen Effekten
  • Eine Kombinationstherapie aus PEG-Interferon alpha und Nukleos(t)id-Analoga außerhalb von Studien wird aktuell ebenfalls nicht empfohlen.

Nukleotid-Analoga:

  • Vergleich zu Alpha-Interferon: besseres virologisches Ansprechen der Nukleos(t)id-Analogatherapie, während die PEG-Interferonalpha-
    Therapie sowohl bei HBeAg-positiven als auch HBeAgnegativen Patienten häufiger zu Serokonversion bzw. Verlust des HBeAg bzw. HBsAg führt. Auch im Langzeitverlauf nach Therapieende Rückfallraten höhere Rate an Patienten mit niedriger HBV-DNA-Konzentration und HBeAg- bzw. HBsAg-Verlust bzw. Serokonversion nach der PEG-Interferon-alpha-Therapie im Vergleich zur Nukleos(t)id-Analogamonotherapie
  • Adefovir dipivoxil: 10 mg einmal täglich
  • Tenofovir dipivoxil: 245 mg einmal täglich
  • Ein ausreichendes Therapieansprechen auf eine Nukleos(t)id- Analoga-Therapie besteht, wenn nach 6 Monaten eine Reduktion der HBV-DNA auf < 200 IU/ml und nach 12 Monaten eine negative HBV-DNA vorliegt
  • Resistenz: wenn nach primärem Ansprechen ein Anstieg der HBV-DNA (mindestens 1 log-Stufe über Nadir) unter fortgesetzter antiviraler Therapie und Therapieadhärenz auftritt
  • Therapieansprechen: unabhängig vom HBV-Genotyp; höhere Ansprechraten bei deutlich erhöhten Transaminasen (> 2- bis 5-fach erhöht) und niedriger Ausgangviruslast (< 108 IU/ml); jüngerem Alter. Ein höherer Body-Mass-Index ist mit einem schlechteren Therapieansprechen assoziiert
  • bei Langzeittherapie: Bei negativer HBV-DNA sollte die HBV-DNA im Langzeitverlauf
    mindestens alle 6 Monate kontrolliert werden, Kreatinin im Serum zur Abschätzung der GFR soll vor Therapie und regelmäßig während der Therapie bestimmt werden, Komorbiditäten sind zu beachten und bei der Auswahl der antiviralen Therapie sowie der Überwachungsintervalle zu berücksichtigen
  • Dauer: zunächst dauerhafte Durchführung. HBeAg-positive Patienten sollen nach erfolgter HBeAg-Serokonversion für mindestens
    12 Monate weiterbehandelt werden. Vor Beendigung der Therapie sollte eine negative HBV-DNA vorliegen. Die Therapiedauer bei HBeAg-negativen Patienten ist nicht genau definiert, in der Regel ist eine Dauertherapie notwendig. Eine antivirale Therapie mit Nukleosid- oder Nukleotid-Analoga
    kann nach Anti-HBs-Serokonversion beendet werden.
  • Eine Kombinationstherapie von Nukleosid- und Nukleotid-Analoga führt zu keinen additiven oder synergistischen antiviralen Effekten
  • Eine Kombinationstherapie aus PEG-Interferon alpha und Nukleos(t)id-Analoga außerhalb von Studien wird aktuell ebenfalls nicht empfohlen.

Vorgehen bei nicht ausreichendem Therapieansprechen oder Resistenzentwicklung bei Therapie mit Nukleotid- und Nukleosid-Analoga:

  • Überprüfung der Therapieadhärenz des Patienten
  • Testung auf HBV-Varianten, die mit einer Nukleos(t)id-Analogaresistenz assoziiert ist, kann sinnvoll sein
  • Bei nicht ausreichendem Therapieansprechen oder Resistenz soll die Therapie angepasst werden
    ▶ Wurde ein Nukleosid-Analogon (Lamivudin, Entecavir, Telbivudin) eingesetzt, Therapieumstellung auf Tenofovir
    ▶ Wurde Adefovir eingesetzt, Therapieumstellung auf Entecavir oder Tenofovir erfolgen
    ▶ Wurde Tenofovir eingesetzt, kann eine Therapieumstellung auf Entecavir erfolgen oder ein Nukleosid-Analogon zusätzlich gegeben werden

Therapie einer Hepatitis B bei Vorliegen einer Leberzirrhose:

  • Antivirale Behandlung aller Patienten mit Leberzirrhose und nachweisbarer HBV-DNA
  • Es sollte primär eine Substanz mit hoher Resistenzbarriere gewählt
    werden
  • Bei dekompensierter Zirrhose (Child-Pugh B und C) sollen Nukleos(t)id-Analoga eingesetzt werden, (PEG-)Interferon alpha
    ist kontraindiziert
  • Die Indikation zur Lebertransplantation ist zu prüfen

Therapie einer Hepatitis B bei Vorliegen extrahepatischer Manifestationen:

  • primäre Behandlung mit Nukleos(t)id-Analoga
  • bis mindestens bis 12 Monate nach Abklingen der Symptome, in der Regel ist eine Dauertherapie erforderlich

Therapie einer Hepatitis B bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz oder bei Dialyse:

  • Kein Unterschied der Indikation zur antiviralen Therapie bei Dialysepatienten 
  • Aufgrund der häufigen Komorbiditäten von Dialysepatienten Bevorzugung einer antiviralen Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga
  • Eine Dosisanpassung von Nukleos(t)id-Analoga ist je nach Nierenfunktion erforderlich

Therapie bei Schwangeren HBsAg-positiven Patientinnen:

  • regelmäßige Bestimmung von ALT und HBV-DNA während der Schwangerschaft und bis 6 Monate nach Entbindung 
  • Sollte eine Patientin unter einer antiviralen Therapie schwanger werden, soll die Behandlungsindikation überprüft werden. Eine Therapie mit Lamivudin oder Tenofovir kann fortgesetzt werden. Interferon alpha soll abgesetzt werden. Eine bestehende Therapie mit Entecavir oder Adefovir sollte umgestellt werden.
  • Beginn einer antiviralen Therapie während der Schwangerschaft bei
    ▶ Risiko einer raschen Dekompensation
    ▶ Vorliegen einer hohen Viruslast, um das Risiko einer vertikalen Transmission von HBV zu reduzieren
    ▶ bis mindestens 6 Monate nach der Entbindung
    ▶ Amniozentesen können bei HBsAg-positiven Schwangeren durchgeführt werden, wobei bei hochvirämischen Patientinnen ein Restrisiko für vertikale Übertragungen von HBV nicht auszuschließen ist
    ▶ Eine Indikation für eine Sectio mit dem Ziel, eine HBV-Transmission zu verhindern, besteht nicht. Eine sofortige aktive/passive Immunisierung
    des Neugeborenen ist Voraussetzung

Prophylaxe und Therapie einer Hepatitis-B-Reaktivierung unter Immunsuppression:

  • Bei hoch dosierter immunsuppressiver Therapie sollen HBsAg-positive oder HBV-DNA-positive Patienten (okkulte Hepatitis B) mit Nukleos(t)id-Analoga antiviral behandelt werden
  • HBsAg-negative, Anti-HBc-positive Patienten sollen engmaschig überwacht werden, eine antivirale Therapie ist bei Anstieg
    der HBV-DNA bzw. Nachweis von HBsAg indiziert
  • Vor und während einer Therapie mit Anti-CD20-Antikörpern (z.B. Rituximab) können HBsAg-negative, Anti-HBc-positive Patienten mit Nukleos(t)id-Analoga antiviral auch ohne HBVDNA-Nachweis behandelt werden
  • Vor und während einer Knochenmarks- bzw. Stammzelltransplantation sollen HBsAg-negative, Anti-HBc-positive Patienten mit Nukleos(t)id-Analoga antiviral behandelt werden
  • Die Therapie sollte mindestens 6, besser 12 Monate nach Beendigung der immunsuppressiven Therapie fortgeführt werden

Therapie einer Koinfektion mit Hepatitis B und D:

  • Prüfung, ob (PEG)-Interferon alpha bei allen Patienten mit einer chronischen HBV/HDV-Koinfektion möglich ist
  • Therapie mit PEG-Interferon alpha empfehlenswerter als Standard-Interferon alpha. Die Therapiedauer mit pegyliertem Interferon alpha soll mindestens 12 Monate betragen
  • Nach einer erfolglosen Interferontherapie der Hepatitis D kann bei persistierender HBV-Replikation die Hepatitis B mit Nukleos(t)id-Analoga therapiert werden
  • Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose oder akuter fulminanter Hepatitis D sollten für eine Lebertransplantation evaluiert werden

Komplikationen

Hepatitis B und D

Bearbeitungsstatus ?

Bei der Hepatitis B kommen folgende Komplikationen vor:

  • bei schwerem oder fulminantem Verlauf ist an eine Superinfektion mit dem Delta-Virus zu denken
  • 1-10% Chronifizierung bei reiner HBV-Infektion
  • 10% Chronifizierung bei Simultaninfektion mit HDV 
  • 90% Chronifizierung bei Superinfektion mit HDV
  • deutlich erhöhtes Risiko ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln

Zusatzhinweise

Hepatitis B und D

Bearbeitungsstatus ?
  • Erhöhtes Infektionsrisiko bei geschwächtem Immunsystem.
  • Krankheitsverdacht, Erkrankung und Tod sind meldepflichtig.

Prognose: [1]

  • immunkompetente Erwachsene: Ausheilung der HBV-Infektion in über 90% der Fälle aus (durchgemachte HBV-Infektion)
  • Kinder: in ca. 90% und bei immunkompromittierten Personen in 30 – 90% chronisch
  • eine chronische Hepatitis B kann spontan oder unter Medikation abheilen, bei Erwachsenen in 95 – 99% der Fälle
  • Durchgemachte Hepatitis B: obwohl das HBsAg serologisch nicht mehr nachweisbar ist, bleibt die Persistenzform des HBV, die sog. cccDNA (covalently closed circular DNA), besonders nach einer langjährigen Infektion in geringer Menge in Hepatozyten nachweisbar und kann unter bestimmten Umständen (z. B. unter massiver Immunsuppression oder Chemotherapie) eine Reaktivierung verursachen. Hier besteht ein geringfügig erhöhtes Risiko, ein HCC zu entwickeln
  • Letalität der Hepatitis D ca. 10-mal so hoch ist wie die einer alleinigen HBV-Infektion
  • erhöhtes HCC-Risiko: bei Patienten mit Leberzirrhose und Patienten mit langjährig hoher Virämie (> 2000 IU/ml) und erhöhten Transaminasen sowie positivem HBeAg und/oder HBV-Genotyp-C-Infektion. Weitere Risiko-Faktoren: männliches Geschlecht, Alter > 40 Jahre, positive HCC-Familienanamnese, Migrationshintergrund aus hyperendemischen Gebieten, Alkohol- und Alphatoxin-Konsum

Indikationen zur Impfung gegen Hepatitis B:

nach den Empfehlungen der STIKO sollen geimpft werden

  • alle Säuglinge ab vollendeten 2. Lebensmonat
  • alle noch nicht geimpften Kinder und Jugendlichen bis zum vollendeten 17. Lebensjahr, möglichst vor Beginn der Pubertät
  • alle in der Indikationsliste der STIKO aufgeführten Personen mit erhöhtem Hepatitis-B-Risiko 
  • alle Patienten vor geplanten Transplantationen, speziell vor Lebertransplantation

Zeitpunkt der Impfung gegen Hepatitis B:

  • bei Säuglingen ab dem vollendeten 2. Lebensmonat
  • bei noch nicht geimpften Kindern und Jugendlichen bis zum vollendeten 17. Lebensjahr, möglichst vor Beginn der Pubertät
  • bei Hepatitis-B-gefährdetem Personal im Gesundheits- und Rettungsdienst vor Aufnahme der Berufsausbildung
  • bei Medizin- und Zahnmedizinstudenten vor Beginn des Studiums bzw. des Krankenpflegediensts
  • bei Patienten vor geplanter Transplantation
  • bei Patienten mit chronischer Nierenkrankheit vor Eintritt der Dialysepflichtigkeit
  • bei Patienten mit HIV-Infektion möglichst frühzeitig nach Erst-Diagnose; bei Nichtansprechen bereits immunsupprimierter Patienten sollte nach Erreichen einer Immunrekonstitution unter hochaktiver antiretroviraler Therapie die Impfung wiederholt werden
  • bei Patienten in psychiatrischen Einrichtungen und Bewohnern von Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte vor Aufnahme in die Einrichtung
  • bei Neugeborenen HBsAg-positiver Mütter oder von Müttern mit unbekanntem HBsAg-Status innerhalb von 12 Stunden nach Geburt
  • bei Personen nach Verletzungen mit möglicherweise erregerhaltigen Gegenständen sobald wie möglich (innerhalb von 48 Stunden)
  • bei allen anderen Personen zum Zeitpunkt ihrer Zuordnung zu einer Risikogruppe

Überprüfung der Serokonversion nach Impfung:

  • Bei Impflingen, die keiner spezifischen Risikogruppe angehören, gesund und jünger als 40 Jahre sind, ist eine Erfolgskontrolle nach der Impfung nicht notwendig 
  • Eine Testung auf Anti-HBs sollte aber durchgeführt werden: bei allen Menschen mit erhöhtem Hepatitis-B-Risiko, bei immunkompromittierten Menschen, bei Menschen über 40 Jahren

Auffrisch-Impfungen:

  • Nach erfolgreicher Grundimmunisierung besteht ein Impfschutz für wenigstens 15 Jahre, vor Ablauf dieser Zeit ist eine Auffrischimpfung nicht notwendig
  • Bei Menschen mit erhöhtem Hepatitis-B-Risiko (z. B. medizinisches Personal) sollte eine Auffrischimpfung nach 10 Jahren erfolgen

Literaturquellen

Hepatitis B und D

Bearbeitungsstatus ?
  1. Cornberg M et al. (2011): Aktualisierung der S3-Leitlinie zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion, AWMF-Register-Nr.: 021/011, Z Gastroenterol; 49: 871–930
  2. (2009) Thieme Verlag - Innere Medizin - Duale Reihe - Thieme
  3. (2009) Herold G - Innere Medizin 2010 - Herold, Köln
  4. (2007) Piper W - Innere Medizin - Springer

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