Cholestase durch Hepatitis und Leberzirrhose

Definition

Cholestase durch Hepatitis und Leberzirrhose

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Als Hepatitis wird eine Entzündung der Leber bezeichnet, welche - sofern sie chronifiziert bzw. chronifizieren kann (Dauer > 6 Monate) - im Spätstadium zu einer Leberzirrhose führt.

Als Leberzirrhose wird die fortschreitende irreversible Zerstörung der Läppchen- und Gefäßstruktur bezeichnet, welche mit einer Bildung von Regeneratknoten einhergeht. Es kommt zu einem ausgeprägten bindegewebigen Umbau der Leber mit fibrotischer Brückenbildung. Solange sich keine klinische Manifestation besteht, bezeichnet man die Zirrhose als kompensiert.


Ätiologie

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Ursachen einer chronischen Hepatitis können sein:

  • Virushepatitis B, C, D (HCV am häufigsten)
  • evtl. Epstein-Barr-Virus, Zytomegalie-Virus
  • Autoimmun bedingt: Autoimmunhepatitis, Overlap-Syndrom
  • primäre biliäre Zirrhose (PBC) eher bei älteren Frauen
  • primär sklerosierende Cholangitis (PSC) bei eher jüngeren Männern
  • Stoffwechselerkrankungen: M. Wilson, Hämochromatose, α1-Antitrypsinmangel
  • Arzneimittel und Toxine: z.B. Nitrofurantoin, Clometazin, Sulfonamide

Epidemiologie

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Zur Epidemiologie der Hepatitis B:

  • weltweit ca. 6% HBV-Träger und > 1 Mio. Todesfälle/Jahr
  • Einteilung der Prävalenz in 3 Zonen
    • ≥ 8% Zentralafrika, China
    • 2-7% mittlerer Orient, Nordafrika, Ost-/Südeuropa
    • < 2% übrige Gebiete

In Deutschland beträgt die Prävalenz 0,6%.

Zur Epidemiologie der Hepatitis C:

  • ca. 3% der Menschen weltweit chronisch mit HCV infiziert
  • Prävalenz in Europa und USA ca. 0,2-2%
  • Prävalenz in der dritten Welt bis 5%, regional sogar bis 20%
  • Häufigkeit von Virusträgern in Deutschland: 0,4%
  • Russland liegt weltweit im Spitzenbereich
  • In Europa und Nordamerika verursacht HCV 30% der Zirrhoseerkrankungen und 25% der Leberzellkarzinome

Risikogruppen für eine HCV-Infektion:

  • i.v.-Drogenabhängige (80% sind HCV-pos.)
  • Pat. die sich unsteril Piercen, Tätowieren oder Akupunktieren lassen
  • Pat., die Blutprodukte erhalten (Transfusionen, Dialysepatienten, Hämophiliepatienten)
  • Organempfänger
  • Medizinisches Personal nach Exposition (Nadelstichverletzungen, Blutspritzer in Auge u.a.)
  • Sexualpartner von HC-Virusträgern

Zur Epidemiologie der Hepatitis D:

  • Die Verbreitung von HDV ist an das Vorhandensein des HBV gebunden. Koinfiziert sind weltweit 5% der HB-Virusträger mit dem HD-Virus
  • Endemisches Vorkommen: Mittelmeerraum, Rumänien, vorderer Orient

Inzidenz der Leberzirrhose in USA und Europa:

  • ca. 250/100.000/Jahr; m : w = 2 : 1
  • pro Jahr sterben 25-30 pro 100.000 Einwohner der Bundesrepublik an den Folgen einer Leberzirrhose

Differentialdiagnosen

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Anamnese

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Folgende Informationen sind bei der Leberzirrhose von Bedeutung:

  • abgelaufene Hepatits?
  • Grunderkrankungen?
  • Medikamente?
  • Alkoholkonsum?
  • Risikofaktoren

Durch hepatozelluläre Funktionsstörung bedingt:

  • Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Leistungsminderung, Gewichtsabnahme?
  • Besteht eine Gelbfärbung der Haut oder Skleren?
  • Petechiale Hautblutungen?
  • Brustwachstum, Hodenatrophie?
  • Süßlicher Mundgeruch?
  • Ödeme (Einlagerungen von Wasser)?
  • Zeichen einer hepatischen Enzephalopathie?

Durch portale Hypertension bedingt:

  • Druck-/Völlegefühl im Oberbauch?
  • Aszites (evtl. auch Gewichtszunahme)
  • sichtbares Venennetz in der Nabelregion?
  • Wurde in der Vergangenheit Blut erbrochen?

Diagnostik

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Die Diagnostik einer chronischen Hepatitis stellt sich folgendermaßen dar:

Routinelabor

Serologie

  • chronische Hepatitis B
    • HBs-AG pos., HBe-AG pos., HBV-DNA pos.
  • chronische Hepatitis C
    • Anti-HCV pos. , HCV-RNA pos.
  • chronische Hepatitis D
    • Anti-HDV pos., HDV-RNA pos., HBs-AG pos.
  • Autoimmunhepatitis (AIH)
    • negative Virusmarker, Nachweis von Autoantikörpern, abhängig vom Subtyp
      • Typ I (lupoide Form, ca. 80% der Fälle): antinukleäre Antikörper (ANA, auch bei PBC, PSC, Hep-C), Antikörper gegen glatte Muskulatur (SMA)
      • Typ II: LKM-1 = Leber/Niere-Mikrosomen-AK (auch bei einigen Pat. mit chronischer Hep-C, LKM-2 bei Arzneimittel-induzierter Hepatitis, LKM-3 bei einigen Pat. mit Hep-D und bestehender AIH Typ II
      • Typ III: SLA (AK gegen lösliches Leberzellantigen)
  • AIH-Overlap-Syndrom
    • Erkrankung erfüllt sowohl Kriterien für AIH, PBC als auch PSC
  • Autoimmunhepatitis + PBC
    • zusätzlich antimitochondriale AK (AMA)
  • Autoimmunhepatitis + PSC

Sonographie

  • Veränderung des Binnenreflexmusters, Hepatomegalie, Zeichen einer Leberzirrhose

Eventuell Beurteilung der Lebermorphologie mittels CT/MRT/Laparoskopie

Histologie

  • sonographisch gesteuerte oder laparoskopische Leberpunktion
  • Die Aktivität der chronischen Hepatitis wird nach folgenden Befunden beurteilt:
    • periportale Nekrose, Mottenfraßnekrosen, Brückenfraßnekrosen
    • intralobuläre Nekrose
    • portale Entzündung
    • Fibrose/Zirrhose

Klinik

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Die chronische Hepatitis kann mit folgenden Symptomen einhergehen:

Bei minimaler und milder entzündlicher Aktivität

  • Pat. meist beschwerdefrei
  • Leber normalgroß
  • Ev. Müdigkeit, Leistungsminderung, unspezifische Oberbauchbeschwerden

Bei mäßig-gradiger und schwergradiger entzündlicher Aktivität

  • Müdigkeit, Leistungsminderung, Appetitminderung

Müdigkeit ist das häufigste Symtpom bei Leberkrankheiten!

  • Druckschmerz im re. Oberbauch
  • Arthralgien
  • Bei entzündlichen Schüben: Ikterus
  • Leber meist vergrößert und konsistenzvermehrt
  • Milz in über 30% der Fälle vergrößert
  • ev. leichte Leuko-/Thrombozytopenie (Hypersplenismus)
  • Leberhautzeichen
    • Spider naevi
    • Lackzunge, Lacklippen
    • Palmar- und Plantarerythem
    • Prurigo simplex
    • Hautatrophie mit Teleangiektasien
    • Weißnägel
    • Dupuytren' Kontraktur
  • Endokrine Störungen bei Frauen:
    Regelstörungen, sekundäre Amenrrhö
  • Endokrine Störungen bei Männern:
    Hypotrichose (Bauchglatze), Hodenatrophie, Gynäkomastie

Therapie

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Spezifische Therapie:

Behandlung der auslösenden Grunderkrankung bei nicht zu weit fortgeschrittenem zirrhotischem Umbau und nach Abwägung der Therapierisiken.

  • Autoimmunhepatitis: immunsuppressive Therapie
  • bei chronischer Virushepatitis: Versuch der Viruselimination mit Virustatika
    • Außerdem: Patienten mit chronischer Hepatitis gegen HA/HB impfen, sofern sie mit diesen Viren noch nicht infiziert waren, da erhöhte Letalität bei zusätzlicher Infektion
  • bei Hämochromatose: Verminderung des Körpereisenbestands durch wiederholte Aderlässe
  • bei Morbus Wilson: Elimination von Kupfer durch mit Hilfe des Chelatbildners D-Penicillamin

Antivirale Therapie der chronischen Hepatitis B:

Behandlungsindikationen

  • HBV-DNA ≥ 10 000 Kopien/ml
  • GPT erhöht
  • unabhängig davon, ob HBeAG pos. oder neg.
  • besonders behandlungsbedürftig sind Patienten, die eine deutliche/fortschreitende Fibrose bei Virusnachweis oder eine Zirrhose bei Virusnachweis aufweisen
  • in der Regel nicht behandlungsbedürftig sind folgende Patienten
    • HBsAG-Träger: HBV-DNA neg. oder sehr niedrig (<10 000 Kopien/ml)
    • Transaminasen wiederholt normal
    • höchstens minimale histologische Veränderungen

Therapieziele

  • Normalisierung der Transaminasen
  • Reduktion der HBV-DNA (mindestens < 10 000 Kopien/ml, ideal < 300 Kopien/ml)
  • Serokonversion von HBe-Ag zu Anti-HBe
  • Langfristig: Verhinderung von Zirrhose/HCC/Tod
  • Aber: "Ausheilung" einer chronischen Hep-B ist selten, daher für die meisten Pat. Langzeittherapie erforderlich

Therapiegrundlagen

  • Initialtherapie mit (Peg-)Interferon, sonst Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analogon
  • Auswahl des Analogons abhängig von etwaiger Zirrhose:
    • keine Zirrhose: Jedes Nulcleosid-/Nucleotid-Analogon möglich
    • bei Zirrhose: Präparat mit hoher Resistenzbarriere oder Kombinationstherapie
  • Kontrolle des virologischen Ansprechens alle 3-6 Monate anhand von HBV-DNA und Transaminasen
  • Bei Resistenzbildung unter Nucleosid-/Nucleotid-Analogon kein primärer Wechsel des Präparats, sondern kombinieren

Medikamentöse Therapie

(Peg-)Interferon

  • keine Resistenzen
  • übliche Initialtherapie für 6-12 Monate, nach Therapieende werden häufig Rückfälle beschrieben
  • Dosierung: [6]
    • Peg-Interferon-2α: 180 μg s.c. 1x / Woche für 48 Wochen
    • Interferon-α-2a: 2,5-5 Mio pro m² Körperoberfläche 3x/Woche s.c. für 4-6 Monate
    • Interferon-α-2b: 5-10m Mio 3x/Woche für 4-6 Monate

Kontraindikationen

  • dekompensierte Leberzirrhose
  • Autoimmunhepatitis/Autoimmunerkrankungen
  • manifeste Psychose
  • Leukopenie (< 2.000/μl)
  • Thrombopenie (< 50.000/μl)
  • schwere Herz-Kreislauferkrankungen
  • Schwangerschaft

Nukleosid- und Nukleotidanaloga

  • sind gut verträglich, jedoch mit zunehmender Therapiedauer → Resistenzbildung
  • bei Resistenz Kombinationen anwenden, kein Wechsel des ursprünglichen Präparats
  • oft jahrelange Therapie, 6-12 Monate über Serokonversion hinaus
  • werden bei v.a. bei Kontraindikationen gegen Interferon benutzt

Nukleosidanaloga

  • Lamivudin
    • höchste Resistenzrate
    • bei Resistenz mit Adefovir kombinieren
    • Dosierung: 100 mg/d p.o. [6]
  • Entecavir
    • niedrigste Resistenzrate
    • Dosierung:  0,5 mg/d p.o., bei Lamivudin-Resistenz 1,0 mg/d [6]
  • Telbivudin
    • mäßige Resistenzrate
    • Dosierung: 600 mg/d p.o. [6]

Nukleotidanalogon

  • Adefovir
    • mäßige Resistenzrate
    • keine Kreuzresistenz zu Lamivudin
    • Dosierung: 10 mg/d p.o. [6]

Antivirale Therapie der chronischen Hepatitis C:

Therapiegrundlagen

  • Kombination von pegyliertem Interferon und Ribavirin
  • Therapiedauer: 12 Monate bei Genotyp I, 6 Monate bei Genotyp II und III

Behandlungsindikationen

  • HCV-RNA pos.
  • anti-HCV pos.
  • persistierend (> 6 Monate) erhöhte Transaminasen

Kontraindikationen

  • dekompensierte Leberzirrhose
  • Autoimmunhepatitis/Autoimmunerkrankungen
  • manifeste Psychose
  • Leukopenie (< 2.000/μl)
  • Thrombopenie (< 50.000/μl)
  • schwere Herz-Kreislauferkrankungen
  • Schwangerschaft (Rivavirin: terratogen)

Therapieschemata:

PEG-Interferon-α-2a + Ribavirin*

  • PEG-Interferon-α-2a: 180 μg/Woche s.c.
  • Ribavirin (Copegus®):
    • < 75 kg: 1000 mg/d p.o.
    • > 75 kg: 1200 mg/d p.o.

PEG-Interferon-α-2b + Ribavirin*

  • PEG-Interferon-α-2b: 1,5 μg/kg/Woche s.c.
  • Ribavirin (Rebetol®):
    • < 65 kg: 800 mg/d p.o.
    • 65-85 kg: 1000 mg/d p.o.
    • > 85 kg: 1200 mg/d p.o.

Therapiedauer **:

  • Genotyp I: 48 Wochen
  • Genotyp II+III: 24 Wochen

* Bei Genotyp II und III sind 800 mg Ribavirin/d ausreichend

** Sofern HCV-RNA um den Faktor 100 nach 3 Monaten reduziert wurde und nach 6 Monaten unter die Nachweisgrenze sinkt, ansonsten Therapieabbruch erwägen da Non-Responder

Unterschiede bei den Dosierungen der Ribavirin-Präparate ergeben sich aus den Zulassungsstudien.

[6]

Therapie der Leberzirrhose:

Allgemeinmaßnahmen:

  • Meidung von Noxen (z.B. Alkohol) und hepatotoxischer Medikamente
  • Eiweiß- (1g/kg täglich) und kalorienreiche (2000-3000kcal täglich) Ernährung
    Ausnahme: dekompensierte Zirrhose mit drohender hepatischer Enzephalopathie → Eiweißreduktion!
  • Bei chronischem Alkoholismus → Folsäurezufuhr
  • bei Cholestase → Zufuhr fettlöslicher Vitamine

Therapie der Komplikationen einer Leberzirrhose:

Die Behandlung des Aszites erfolgt nach folgendem Stufenplan:

1. Stufe: Basistherapie

  • Vermeidung von Bauchpresse und zu langem Aufrechtsitzen/-Stehen
  • Natriumbeschränkung auf 3g/Tag NaCl
  • Flüssigkeitsbeschränkung auf 1-1,5l/Tag
  • Flüssigkeitsbilanz und Körpergewichtskontrolle täglich! (Minusbilanz von 500 g/Tag ist erwünscht)
  • Kontrolle der Elektrolyte: Na, K im Serum, Na im Urin

2. Stufe

  • Spironolacton
  • bei Bedarf und einer Spironolactondosis > 150mg/Tag außerdem Fursemid/Torasemid und/oder Xipamid

3. Stufe

  • Sofern Therapieresistenz, Dyspnoe oder schmerzhaft gespanntes Abdomen bestehen → therapeutische Aszitespunktion. Hierbei ist eine Grenze von 5l/Tag nicht zu überschreiten. Wichtig: Albumingabe (z.B. Humanalbumin)! (8-10g pro Liter punktierter Flüssigkeit). Die Kombination wird als Parazentese bezeichnet.
  • TIPS erwägen (s.u.)

operativ:

  • TIPS (transjugulärer intrahepatischer portocaval systemischer Stent) bei stabiler Leberfunktion < Child C (Achtung: evtl. Verschlechterung einer hepatischen Enzephalopathie!)
  • peritoneovenöses Aszitesventil
  • Lebertransplantation

Komplikationen

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Die chronische Hepatitis kann mit folgenden Komplikationen einhergehen:

  • Leberzirrhose mit entsprechenden Komplikationen
  • Primäres Leberzell-CA
  • Extrahepatische Manifestationen bei chronischer HBV- und HCV-Infektion

Zusatzhinweise

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Infektionen mit HBV und entsprechend auch HDV können durch eine aktive Immunisierung gegen das Hepatitis-B-Virus vermieden werden.

Prognose von HBV-pos. Patienten:

  • Bei gesunden Virusträgern: günstig
  • Bei einer chronisch replikativen HBV-Infektion mit Hepatitis:
    • Leberzirrhose (20%/10 Jahre)
    • Hepatozelluläres Karzinom (15%/5 Jahre bei Zirrhose)
    • Verringerung der Viruslast unter die Nachweisgrenze reduziert das Risiko für Zirrhose und HCC stark
  • Bei einer Therapie mit Peginterferon ist eine Beendigung der Virusreplikation in 40% der Fälle möglich
  • Bei einer Therapie mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga ist in der Mehrzahl der Fälle eine Absenkung der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze möglich

Sofern es gelingt, die Viruslast dauerhaft unter 2000 IE/ml zu drücken, so besteht nur noch ein geringes Risiko für die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms.

Das wichtigste Therapieziel bei HBV-Infektion: HBV-DNA negativ

Prognose von HCV-pos. Patienten:

  • Zirrhoserisiko: 20%/20 Jahre

Prognose von HDV u. HBV-pos. Patienten:

  • die chronische Hepatitis-B + D hat eine 3x höhere Letalität als eine separate chronische Hepatitis B
  • Die Therapie mit α-Interferon ist meist ohne Erfolg

Therapieoption Lebertransplantation (LTX)
→ bei terminaler Leberinsuffizienz unter Berücksichtigung der Transplantationsgesetze

Die Wartezeit richtet sich nach dem MELD-Score (model for end-stage liver disease)

Berücksichtigt werden hierbei das Serumkreatinin, Gesamtbilirubin und die Gerinnung mittels INR.
Der Meldscore errechnet sich folgendermaßen:

10 {0.957 Ln(Serumkreatinin) + 0.378 Ln(Bilirubin ges.) + 1.12 Ln(INR) + 0.643}

  • Sofern eine Dialyse binnen der letzten 7 Tage durchgeführt wurde, ist das Serumkreatinin = 4 zu setzen
  • Der MELD-Score liegt zwischen 6 und 40 Punkten
  • Ein höherer Wert spricht für eine höhere Wahrscheinlichkeit binnen 3 Monaten ohne Transplantation zu versterben

Nach der Lebertransplantation ist eine Immunsuppression mit geeigneten Mitteln durchzuführen. Hierzu eignen sich Ciclosporin A, MMF, Tacrolimus u.a.

  • Die 30-Tage Hospitalletalität beträgt etwa 15%
  • Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit ca. 80%
  • Der Spender hat bei linkslateraler Leberspende ein Risiko von 0,1% im Krankenhaus zu versterben, bei Spende des rechten Leberlappens bis zu 0,5%

Komplikationen einer Lebertransplantation:

  • primäres Transplantatversagen
  • Gefäß- oder Gallengangskomplikationen
    • Nachblutungen
    • Verschluss der Transplantatgefäße
    • Leckage/Obstruktion des Gallengangs

Literaturquellen

Cholestase durch Hepatitis und Leberzirrhose

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  1. (2008) Renz-Polster - Basislehrbuch Innere Medizin - Elsevier Urban & Fischer, München
  2. (2010) G. Herold - Innere Medizin, Köln
  3. (2010) Baenkler et. al. - Kurzlehrbuch Innere Medizin - Thieme Verlag, Stuttgart
  4. (2009) Arasteh, Baenkler, Bieber et. Al. - Duale Reihe Innere Medizin, Thieme Verlag Stuttgart
  5. (2007) Piper - Innere Medizin - Springer Verlag, Heidelberg
  6. (2010) Karow - Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Köln
  7. (2009) Classen - Innere Medizin - Elsevier Urban&Fischer, München

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